本申請是申請日為2013年3月19日、申請?zhí)枮?01310087430.7的中國發(fā)明申請“填充有抗真菌藥物組合物的樹脂容器”的分案申請。本發(fā)明涉及樹脂容器及填充有抗真菌藥物組合物的樹脂容器，進一步詳細而言，涉及填充了含有抗真菌劑的藥物組合物、并進行了著色的樹脂容器。
背景技術(shù)：
：對藥品而言，長期穩(wěn)定地保存藥物組合物是重要的課題。特別是在含有具有芳香性的化合物作為有效成分的情況下，確保對光的穩(wěn)定性是重要的課題。作為確保對光的穩(wěn)定性的手段，通常有例如使用遮光容器(例如，參照專利文獻1)等在容器中設(shè)置遮光結(jié)構(gòu)，作為該遮光結(jié)構(gòu)，通常是在樹脂中混入二氧化鈦、氧化鋅等遮光性金屬氧化物。通過采用這樣的結(jié)構(gòu)，紫外、可視光幾乎不會到達藥物組合物。然而，盡管通過采用所述存在于容器中的遮光手段可以實現(xiàn)充分遮光，但存在無法確保容器內(nèi)部的藥物組合物的穩(wěn)定性的情況。關(guān)于遮光性金屬氧化物和光的關(guān)系，在化妝品領(lǐng)域中進行了各種各樣的研究，研究表明遮光性金屬氧化物吸收光而激發(fā)成激發(fā)態(tài)后回到基態(tài)時產(chǎn)生的自由基會損傷皮膚、化妝品(例如，參照專利文獻2及3)。然而，未進行關(guān)于所述自由基和藥物組合物的穩(wěn)定性關(guān)系的研究。另一方面，已知通式(i)所示的化合物具有優(yōu)異的抗真菌活性，特別是r1和r2均為氯原子、不對稱中心的絕對構(gòu)型為(r)-構(gòu)型的盧立康唑抗真菌活性顯著。另外，作為其穩(wěn)定性方面的課題，也已知有向絕對構(gòu)型為(s)-構(gòu)型的se構(gòu)型及向作為雙鍵部分的幾何異構(gòu)體的z構(gòu)型進行異構(gòu)化(例如，參照專利文獻4)。本發(fā)明人等確認到：在這種異構(gòu)化中，光是重要因素，而且用通常的遮光手段無法抑制這種異構(gòu)化。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了通過使用由兩種不同顏色的層形成的容器來防止上述異構(gòu)化的手段，但迄今為止，使用呈現(xiàn)特定顏色的樹脂材料的一層容器來抑制所述異構(gòu)化還是未知的。[化學式1](在通式(i)中，r1、r2分別獨立地表示氫原子或鹵素原子。)另一方面，在所述盧立康唑中，除遮光性的問題以外，(1)難以溶解在溶劑中，(2)將高濃度溶液涂布在指甲等的表面時在表面析出結(jié)晶，阻礙吸收，(3)具有容易發(fā)生立體異構(gòu)化等不優(yōu)選的特性，成為開發(fā)穩(wěn)定且高效的制劑的障礙。特別是關(guān)于以要求在皮膚真菌感染以上的定向至患部的藥劑的量多的指甲真菌病為對象的藥物制劑，溶解度和涂布時的即時結(jié)晶性的問題為較大的課題(例如，參照專利文獻5及6)，在溶劑的選擇中，立體特性的維持(例如，參照專利文獻3)為較大的問題。在這樣的狀況下，作為具有立體穩(wěn)定化作用且向指甲的藥劑定向性高的溶劑，發(fā)現(xiàn)有n-甲基-2-吡咯烷酮等n-烷基-2-吡咯烷酮類，在這種溶劑中，由于溶解度問題，可溶解的盧立康唑的量存在限度。因此，在通常的制劑體系中，認為透明溶液制劑的限度為低于3質(zhì)量％。作為盧立康唑的高濃度制劑，在組合碳酸亞烷基酯和多元醇的技術(shù)(例如，參照專利文獻7～9)、利用二乙二醇單乙醚的制劑(例如，參照專利文獻10)中，可以實現(xiàn)含有高濃度盧立康唑的透明溶液制劑化，但在n-烷基-吡咯烷酮體系中，目前為止的現(xiàn)狀仍然是無法得到超過3質(zhì)量％的體系，若可在n-烷基-吡咯烷酮系中實現(xiàn)高濃度制劑化，則可利用其向組織取向性的優(yōu)良性能而謀求有效成分的減量化，因此，期望這樣的技術(shù)開發(fā)。另外，由于為上述高濃度制劑，因此，所述遮光性問題成為更大的問題，尋求綜合性地解決這些問題的手段?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻1：日本特開平10-212234號公報專利文獻2：日本特開平10-87472號公報專利文獻3：日本特開平10-77213號公報專利文獻4：wo2007/102242專利文獻5：wo2007/102241專利文獻6：wo2007/102243專利文獻7：wo2010/117091專利文獻8：wo2010/117089專利文獻9：wo2011/24620專利文獻10：wo2010/93992技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的課題本發(fā)明是為了解決上述問題而完成的，其課題在于提供在藥物組合物中高濃度地含有上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽、且即使在一層樹脂層的容器內(nèi)也可穩(wěn)定地保持該藥物組合物并提供于市場的手段。用于解決課題的方法本發(fā)明人等鑒于這種狀況，尋求穩(wěn)定地保持含有高濃度的上述通式(i)所示化合物和/或其鹽的藥物組合物的手段，進行潛心研究后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過將藥物組合物填充在用特定的顏色坐標所示的顏色進行了著色的容器中，可實現(xiàn)穩(wěn)定化，從而完成了本發(fā)明。另外，發(fā)現(xiàn)通過將n-烷基-2-吡咯烷酮與特定量的苯甲醇組合，可得到n-烷基-2-吡咯烷酮系的高濃度透明溶液制劑，發(fā)現(xiàn)通過將該制劑填充在上述經(jīng)著色了的容器中，可提供更穩(wěn)定的藥物組合物。即，本發(fā)明如下所述。<1>樹脂容器，其為可填充內(nèi)容物的樹脂容器，其中，該樹脂容器具有以孟塞爾顏色坐標中色調(diào)(h)為7.0y～9.99y或7.0yr～9.99yr、明度(v)為1.0～6.0、彩度(c)為0.5～7.5的范圍內(nèi)的顏色進行了著色的樹脂面。<2>根據(jù)<1>所述的樹脂容器，其中，所述樹脂容器在紫外可見吸光度光譜的測定中不顯示透射性。<3>根據(jù)<1>或<2>所述的樹脂容器，其中，所述樹脂容器的材質(zhì)為聚丙烯或聚乙烯。<4>根據(jù)<1>～<3>中任一項所述的樹脂容器，其為瓶容器。<5>根據(jù)<1>～<4>中任一項所述的樹脂容器，其用于容納含有下述通式(i)所示的化合物和/或其鹽的藥物組合物，[化學式2](在通式(i)中，r1、r2分別獨立地表示氫原子或鹵素原子。)<6>藥物，其是將含有下述通式(i)所示的化合物和/或其鹽的藥物組合物填充在<1>～<5>中任一項所述的樹脂容器中而成，[化學式3](在通式(i)中，r1、r2分別獨立地表示氫原子或鹵素原子。)<7>根據(jù)<6>所述的藥物，其中，所述通式(i)所示的化合物為盧立康唑。<8>根據(jù)<6>或<7>所述的藥物，其中，所述藥物組合物為洗劑劑型。<9>根據(jù)<6>～<8>中任一項所述的藥物，其中，所述藥物組合物含有(1)盧立康唑3～8質(zhì)量％，(2)苯甲醇1～3質(zhì)量％，(3)n-甲基-2-吡咯烷酮6～15質(zhì)量％且為透明溶液。<10>根據(jù)<9>所述的藥物，其中，所述藥物組合物還含有10～16質(zhì)量％的二元酸二酯。<11>根據(jù)<9>或<10>所述的藥物，其中，所述藥物組合物還含有3～6質(zhì)量％的有機酸。<12>根據(jù)<11>所述的藥物，其中，所述有機酸為乳酸。<13>根據(jù)<9>～<12>中任一項所述的藥物，其中，所述藥物組合物具有以下的物性：(1)在室溫、3年的保存條件下不析出結(jié)晶。(2)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的se構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(3)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的z構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(4)在40℃、6個月的保存條件下，se構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(5)在40℃、6個月的保存條件下，z構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(6)剛涂布在指甲上后不會在指甲上析出結(jié)晶。<14>根據(jù)<11>～<13>中任一項所述的藥物，其中，所述藥物組合物按照如下所述進行制造：用n-甲基-2-吡咯烷酮的一部分將盧立康唑潤濕，向其中加入苯甲醇和有機酸使其分散后，再向其中加入剩余的成分。<15>藥物組合物，其含有(1)盧立康唑3～8質(zhì)量％，(2)苯甲醇1～3質(zhì)量％，(3)n-甲基-2-吡咯烷酮6～15質(zhì)量％，且為透明溶液。<16>根據(jù)<15>所述的藥物組合物，其還含有10～16質(zhì)量％的二元酸二酯。<17>根據(jù)<15>或<16>所述的藥物組合物，其還含有3～6質(zhì)量％的有機酸。<18>根據(jù)<16>所述的藥物組合物，其中，所述有機酸為乳酸。<19>根據(jù)<15>～<18>中任一項所述的藥物組合物，其具有以下的物性：(1)在室溫、3年的保存條件下不析出結(jié)晶。(2)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的se構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(3)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的z構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(4)在40℃、6個月的保存條件下，se構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(5)在40℃、6個月的保存條件下，z構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(6)剛涂布在指甲上后不會在指甲上析出結(jié)晶。<20>根據(jù)<17>～<19>中任一項所述的藥物組合物，其按照如下所述進行制造：用n-甲基-2-吡咯烷酮的一部分將盧立康唑潤濕，向其中加入苯甲醇和有機酸使其分散后，再向其中加入剩余的成分。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以向市場提供穩(wěn)定且高濃度地含有上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽的藥物組合物、即使在一層樹脂層的容器內(nèi)也可以穩(wěn)定地保持該藥物組合物的樹脂容器、將該藥物組合物填充在可穩(wěn)定地保持藥物組合物的樹脂容器中的藥物。附圖說明圖1示出實施例中使用的容器結(jié)構(gòu)。1為樹脂壁面，2表示利用彈性體的推壓結(jié)構(gòu)，3表示可動栓。符號說明1…樹脂壁面2…利用彈性體的推壓結(jié)構(gòu)3…可動栓具體實施方式<1>樹脂容器以下將參照表示其一個實施方式的圖1對本發(fā)明的樹脂容器進行詳細說明。圖1所示的實施方式為可以填充內(nèi)容物的樹脂容器，具有樹脂壁面1、利用彈性體的推壓結(jié)構(gòu)2、可動栓3。在通過樹脂壁面1而設(shè)置的容器內(nèi)部可以填充內(nèi)容物。樹脂壁面1由在孟塞爾顏色坐標中色調(diào)(h)為7.0y～9.99y或7.0yr～9.99yr、明度(v)為1.0～6.0、彩度(c)為0.5～7.5的范圍內(nèi)的顏色進行了著色。本發(fā)明的樹脂容器的特征在于，樹脂面進行了著色，以著色作為必需的構(gòu)成要素。所述著色為特定的顏色，用著色為如下顏色作為構(gòu)成要素，在孟塞爾顏色坐標中，所述顏色的色調(diào)(h)為7.0y～9.99y或7.0yr～9.99yr，更優(yōu)選7.3y～9.8y或7.3yr～9.8yr，明度(v)為1.0～6.0，更優(yōu)選1.5～5.5，彩度(c)為0.5～7.5，更優(yōu)選0.5～6。作為具體的顏色，優(yōu)選灰色、綠色或茶色，根據(jù)孟塞爾顏色坐標，優(yōu)選色調(diào)為7.0y～8.6y、明度為4.0～6.0、彩度為0.5～1.0的灰色，色調(diào)為9.0y～9.9y、明度為1.5～2.5、彩度為6～7.5的綠色，及色調(diào)為8yr～9yr、明度為1.5～2.0、彩度為4～5的茶色。作為進行上述著色的顏料，若為白色，則可以利用二氧化鈦、氧化鋅，若為黑色，則可以利用鐵黑，若為紅色，則可以利用印度紅、甲苯胺紅、喹吖啶酮紅，若為藍色，則可以利用群青、紺青、酞菁藍，若為綠色，則可以利用酞菁綠、鉻綠、鎘綠，若為黃色，則可以利用黃色氧化鐵、偶氮黃等。在此，孟塞爾顏色坐標為由孟塞爾(h.a.munsell)設(shè)計的用明度(v)、彩度(c)及色調(diào)(h)這3個軸表現(xiàn)顏色的表色體系，認為其利用坐標值的人的感知顏色識別的表達優(yōu)異。一般而言，已知顏色可以由3個獨立的刺激值組合來表達，存在rgb表色體系、xyz表色體系等，一般認為最容易由顏色坐標感覺性地想象到顏色的是孟塞爾表色體系(日本色彩學會編《新編色彩科學handbook》財團法人東京大學出版，昭和60年9月10日)。另外，這種樹脂容器也以遮光作為構(gòu)成要素。本發(fā)明中所謂的遮光是指樹脂容器在紫外可見吸光度光譜的測定中不顯示透射性。更詳細而言，是指將樹脂容器的樹脂片設(shè)置在紫外可見吸光度計中，測定紫外吸收、可見吸收，透射度均為5％以下，優(yōu)選0％。紫外可見吸光度光譜的測定例如可以用紫外可見吸光度計(v-660：日本分光株式會社制造)、在波長200～750nm下進行。即，本發(fā)明的藥物中，樹脂容器是用特定的顏色將樹脂面的至少一部分、優(yōu)選將與內(nèi)容物接觸的面進行著色，可以說以具有遮光效果作為必需要件。目前，為了使容器具有各種各樣的功能，采用多層結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中，在所述的顏色范圍中，即使構(gòu)成樹脂容器的樹脂層為1層，也可以穩(wěn)定地保持含有上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽的藥物組合物。因此，也可以配置用于對所述著色面的外側(cè)進行加色的層等，這樣的方式也屬于本發(fā)明的技術(shù)范圍。在即使遮光充分而不屬于所述顏色范圍的情況下，存在無法穩(wěn)定地保持藥物組合物的情況。由此，推測本發(fā)明的樹脂容器中所填充的藥物組合物的穩(wěn)定性不是取決于光的直接作用，而是取決于經(jīng)由容器等的二次或者間接的作用。不取決于光的直接作用的穩(wěn)定性的降低通常是未知的。因此，在這種狀況下，可通過用特定的顏色對容器進行著色來維持藥物組合物的穩(wěn)定性的效果，可以說是特別的效果。本發(fā)明的容器具有這種效果。另外，容器的形狀只要滿足所述條件，可以采用通常藥物中所使用的形狀。例如可以優(yōu)選例示瓶(bottle)狀、管狀、罐狀等，若考慮填充本發(fā)明的藥物組合物，則可特別優(yōu)選例示瓶形狀。進而，在形狀方面，若例示優(yōu)選的例子，則為如圖1所示那樣的具有通過向患部的擠壓而實現(xiàn)開口結(jié)構(gòu)的瓶形狀。即，圖1的瓶形狀為瓶形狀，在前端部設(shè)置副室，通過彈性體在該副室和容器主體藥劑收納部的連結(jié)部設(shè)置開閉的結(jié)構(gòu)(利用彈性體的推壓結(jié)構(gòu)及可動栓)，該結(jié)構(gòu)通?？赏ㄟ^彈性體關(guān)閉，通過擠壓患部接觸部分的棒狀壓入部而成為開口結(jié)構(gòu)。該棒狀壓入部設(shè)有多個縱向的切口，在向該患部擠壓該部分從而將連結(jié)部打開的情況下，成為如下結(jié)構(gòu)：容器主體的藥劑收納部中所收納的藥劑流入副室，進一步流過溝槽部，連續(xù)地向患部供給一定量的藥劑。另外，作為材質(zhì)，可以優(yōu)選例示聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸樹脂、聚酯、聚酰胺等，若考慮填充本發(fā)明的藥物組合物，則更優(yōu)選聚乙烯或者聚丙烯，進一步優(yōu)選聚乙烯。在這種樹脂中，出于遮光的目的，可以含有二氧化鈦、氧化鋅等金屬氧化物。從成本方面考慮，從制造成本方面和制造方法方面考慮，優(yōu)選使著色層僅為一層。容器只要滿足上述的條件，則可以采用通常藥物所使用的容器的制造方法。例如，樹脂容器的著色了的樹脂面，可以對樹脂自身進行著色，也可以在樹脂內(nèi)部用不影響藥物組合物的著色劑等進行著色。作為著色劑，可以使用上述著色劑等。<2>藥物組合物在本發(fā)明的樹脂容器中，填充的優(yōu)選的藥物組合物含有上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽。作為這種通式(i)所示的化合物，可以優(yōu)選例示r1為氯原子、r2為氫原子的拉諾康唑，r1、r2均為氯原子的盧立康唑等。該藥物組合物可以含有這些化合物中的任一種。已知有這種成分的制造方法(例如，日本特開平09-100279號公報等)。在這種藥物組合物中，上述通式(i)所示的化合物及其鹽的優(yōu)選的含量，優(yōu)選0.1～20質(zhì)量％，更優(yōu)選0.2～10質(zhì)量％。這是因為在這種含量范圍內(nèi)可以維持穩(wěn)定性。特別是在將藥物組合物作為指甲用制劑而使用的情況下，優(yōu)選為透明且均一的溶液，通式(i)所示化合物的濃度高的溶液，具體而言，可特別優(yōu)選例示將n-烷基-2-吡咯烷酮作為溶劑，通式(i)所示化合物的含量相對于藥物組合物的總量為3～8質(zhì)量％，更優(yōu)選4～6質(zhì)量％的藥物組合物。在上述藥物組合物中，其劑型除指甲制劑以外，也適用藥物通常所使用的劑型。作為這種情況下的劑型，可以優(yōu)選例示乳化型或者可溶型的洗劑劑型、乳液劑劑型、膏劑劑型、軟膏劑劑型等。這些劑型中，特別優(yōu)選洗劑劑型。這是因為洗劑劑型對光等的穩(wěn)定性容易成為重大課題。本發(fā)明的藥物組合物含有n-烷基吡咯烷酮，其利用n-甲基-2-吡咯烷酮等n-烷基-2-吡咯烷酮類的盧立康唑?qū)χ讣椎慕感缘膬?yōu)良性能、立體穩(wěn)定性提高作用等優(yōu)異的作用，在該含義上講，含有n-烷基-2-吡咯烷酮作為必需的構(gòu)成要素。作為n-烷基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選烷基的碳原子數(shù)1～4，例如可以優(yōu)選例示n-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-丙基-2-吡咯烷酮、n-丁基-2-吡咯烷酮等，更優(yōu)選烷基的碳鏈短，具體而言，按n-甲基-2-吡咯烷酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、n-丙基-2-吡咯烷酮、n-丁基-2-吡咯烷酮的順序優(yōu)選。這種成分可以僅含有一種，也可以組合含有兩種以上。相對于藥物組合物總量，在本發(fā)明的藥物組合物中的n-烷基-2-吡咯烷酮優(yōu)選的含量以總量計為6～15質(zhì)量％，更優(yōu)選為7～12質(zhì)量％。這是因為含量過少時，有時無法表現(xiàn)出n-烷基-2-吡咯烷酮的優(yōu)選的特性，過多時，有時產(chǎn)生結(jié)晶化等不優(yōu)選的現(xiàn)象。本發(fā)明的藥物組合物中，除n-烷基-2-吡咯烷酮以外，以含有1～3質(zhì)量％，更優(yōu)選1～2質(zhì)量％的苯甲醇等羥烷基苯作為必需的構(gòu)成要素。苯甲醇等羥烷基苯具有使盧立康唑可溶化的作用，但與其相反，在加工成制劑系的情況下，具有在低溫保存條件下容易引起結(jié)晶析出的特性。通過將其控制在所述的含量范圍中，可以解決這樣的結(jié)晶析出的問題，制造高濃度制劑。即，苯甲醇等羥烷基苯的配合量與上述的配合量相比過少或過多均可以得到盧立康唑超過3質(zhì)量％且在耐受實際使用的程度下的溶液穩(wěn)定性良好的制劑。在上述羥烷基苯中，作為烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)1～4，具體而言，可以優(yōu)選例示苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苯丁醇等。這種成分可以僅含有一種，也可以組合含有兩種以上。特別優(yōu)選為苯甲醇或苯乙醇，更優(yōu)選為苯甲醇。通過以如上所述含量含有羥烷基苯，可以發(fā)揮如下作用：在上述通式(i)所示化合物和/或其鹽的低溫區(qū)域，例如在5℃附近的保存中，使溶態(tài)穩(wěn)定，發(fā)揮防止結(jié)晶析出的作用。對于本發(fā)明的藥物組合物，作為優(yōu)選的方式，含有二元酸二酯。作為二元酸二酯，在本發(fā)明中不包括碳酸二酯。作為二元酸二酯，可以特別優(yōu)選例示：例如，己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等。其中，特別優(yōu)選己二酸二異丙酯。這種成分在含有苯甲醇的盧立康唑溶液中具有防止在低溫下的結(jié)晶析出的作用。該作用補充n-烷基-2-吡咯烷酮對于盧立康唑的可溶性。為了表現(xiàn)出這樣的作用，以總量計，相對于藥物組合物總量優(yōu)選含有10～16質(zhì)量％，更優(yōu)選含有12～14質(zhì)量％的二元酸二酯。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選實施方式中，含有有機酸3～6質(zhì)量％，更優(yōu)選含有4～5質(zhì)量％。作為有機酸，優(yōu)選α-羥基酸，其中，更優(yōu)選乳酸、乙醇酸。所述成分抑制將藥物組合物附著在指甲的表面時瞬間析出結(jié)晶那樣的現(xiàn)象的作用優(yōu)異。另外，也同樣表現(xiàn)出：在低溫保存時的結(jié)晶析出的抑制、通過低溫保存而在涂布時結(jié)晶容易析出的抑制作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以不妨礙其特性地實現(xiàn)優(yōu)異的組織浸透性。本發(fā)明的藥物組合物除上述成分以外，可以含有乙醇等醇類，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等被膜形成劑，丙二醇、聚乙二醇等保濕劑，磷酸等穩(wěn)定劑，甲基乙基酮、中鏈脂肪酸三甘油酯等溶劑等通常在藥物組合物中所使用的成分。本發(fā)明的藥物組合物可以通過將這些必需成分、任意成分組合并根據(jù)常規(guī)方法進行處理來制造。本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選通過以下的制造方法進行制造。用n-甲基-2-吡咯烷酮的一部分(例如相對于藥物組合物總量為1～5質(zhì)量％)將盧立康唑潤濕，向其中加入苯甲醇和有機酸使其分散后，向其中加入剩余的成分進行制造。另外，可以發(fā)揮上述的特別容易配合至指甲組織的性質(zhì)，作為指甲真菌感染用的藥物組合物加以利用。即，本發(fā)明的藥物或藥物組合物優(yōu)選利用通式(i)所示的化合物和/或其鹽的特性，用于真菌引起的疾病的治療或預(yù)防惡化。作為真菌引起的疾病，可以例示如足癬之類的足部白癬癥，如念珠菌病、花斑癬之類的體部白癬癥，如指甲白癬之類的硬角蛋白部分的白癬癥，其效果顯著，因此，特別優(yōu)選用于如指甲白癬之類的硬角蛋白部分的處理。本發(fā)明的藥物組合物的效果特別優(yōu)選在指甲上表現(xiàn)出來，也涉及通常的皮膚真菌癥，因此，針對皮膚真菌癥的滿足本發(fā)明構(gòu)成的藥物組合物也屬于本發(fā)明的技術(shù)范圍。作為這樣的皮膚真菌癥，可以例示足白癬癥、足白癬癥中出現(xiàn)在腳后跟等處的角質(zhì)增殖型白癬癥等。在上述皮膚真菌癥中，適用于常規(guī)藥劑難以奏效的角質(zhì)增殖型白癬癥時顯現(xiàn)出本發(fā)明顯著的效果，故優(yōu)選。其使用方式可以考慮患者的體重、年齡、性別、癥狀等適宜選擇，通常在成人的情況下，優(yōu)選每1天給藥0.01～1g的通式(i)所示的化合物和/或其鹽。另外，可以參考通常用于真菌引起的疾病的通式(i)所示的化合物和/或其鹽的使用量。例如，若為外用劑，則可以舉出每天1次或多次在疾病處適量涂布，優(yōu)選連續(xù)幾天進行這種處理。特別是對于指甲白癬，可以將通常的制劑中無法實現(xiàn)的量的有效成分即盧立康唑移至指甲內(nèi)。由此，可以僅通過外用來治療指甲白癬且不用長期飲用抗真菌劑。另外，復(fù)發(fā)及再感染成為指甲白癬中較大的問題，但可以通過在癥狀穩(wěn)定后給藥1～2周本發(fā)明的藥物組合物來防止這樣的復(fù)發(fā)及再感染。在這樣的方式下，本發(fā)明的藥物組合物起到預(yù)防效果。本發(fā)明的藥物組合物可以穩(wěn)定地維持高濃度的上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽，在一個實施方式中，具有以下的(1)～(6)的物性的任一種或全部。(1)在室溫、3年的保存條件下不析出結(jié)晶。(2)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的se構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(3)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的z構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(4)在40℃、6個月的保存條件下，se構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(5)在40℃、6個月的保存條件下，z構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(6)剛涂布在指甲上后不會在指甲上析出結(jié)晶。需要說明的是，結(jié)晶的析出可以通過肉眼觀察進行測定。盧立康唑的異構(gòu)體的含量可以通過如下進行測定：例如使用可以將盧立康唑及其光學異構(gòu)體分離的光學活性固定相，通過液相色譜法對其進行光學分離，利用得到的圖表中的光學異構(gòu)體的峰面積來求出。<3>藥物本發(fā)明的藥物為如下所述的藥物：在本發(fā)明的樹脂容器中填充含有上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽的藥物組合物而成。本發(fā)明的樹脂容器可以穩(wěn)定地維持高濃度的上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽。因此，本發(fā)明的藥物為如下藥物：將本發(fā)明的藥物組合物填充在本發(fā)明的樹脂容器中而成，所述藥物組合物通過上述特定的組成而含有高濃度的上述通式(i)所示的化合物和/或其鹽。實施例以下，舉出實施例對本發(fā)明進行更為詳細的說明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。<實施例1>根據(jù)表2所示的處方制造本發(fā)明的藥物組合物。即，用甲基乙基酮使盧立康唑潤濕，在其中加入聚乙二醇，使之均一分散，接下來加入剩余部分并加熱使其溶解，冷卻，得到本發(fā)明的藥物組合物。用高效液相色譜法(條件：柱：inertsilods-24.6×150mm，柱溫：40℃，流動相：0.13％1-十一烷磺酸鈉混合液(水/乙腈/乙酸(54：45：1，v/v/v)溶液)，流速：1.0ml/分鐘，檢測：295nm)測定作為盧立康唑的雜質(zhì)的se構(gòu)型及z構(gòu)型的生成量。以下準備如表1所示性狀的容器。即，使用二氧化鈦作為白色顏料，使用黃色氧化鐵作為黃色顏料，使用紺青和酞菁藍作為藍色色素，使用酞菁綠、鉻綠作為綠色色素，使用印度紅、甲苯胺紅作為紅色色素，使用黑氧化鐵作為黑色色素，以相對于樹脂總量為2質(zhì)量％的方式加入顏料，改變顏料比進行適宜調(diào)整，調(diào)出目標顏色。將上述顏料加至熔融的樹脂，通過吹出中空成形來制作容器。對包含容器材料的著色的樹脂面的壁面測定紫外可見吸光度光譜(v-660：日本分光株式會社制造，200～750nm)。在其中填充表2所示的藥物組合物，在下述的2條件下進行光照射試驗。照射試驗結(jié)束后取出藥物組合物，用高效液相色譜法測定作為盧立康唑的雜質(zhì)的se構(gòu)型及z構(gòu)型的生成量，同時用肉眼觀察液體的性狀。將結(jié)果示于表3。由表3的結(jié)果判明樣品1～3的填充在灰色、茶色、綠色的容器中的本發(fā)明的藥物利用容器的遮光而光穩(wěn)定性優(yōu)異。另外，全部樣品中，紫外、可見光的透射度為0％，因此，也判明僅通過遮光無法起到這樣的效果。<光照射試驗條件1>白色熒光燈：白色熒光燈nationalflr-20sw/m總照度：120萬1x/h設(shè)定照度：5klx照射天數(shù)：10天<光照射試驗條件2>近紫外線熒光燈：熒光化學燈flr-20sbl/m-(a)總近紫外線放射能：200w/h/m2設(shè)定紫外線強度：15w/m2照射時間：13.5小時[表1]樣品編號顏色(色調(diào)、明度/彩度)材質(zhì)(厚度)紫外、可見光的透射度樣品1灰色(7.56y，5.0/0.7)pe(1.2mm)0％樣品2綠色(9.46y，2.1/7.2)pe(1.2mm)0％樣品3茶色(8.4yr，1.7/4.2)pe(1.2mm)0％樣品4白色(2.16y，9.8/3.8)pe(1.2mm)0％樣品5藍色(3.6pb，2.0/8.0)pe(1.2mm)0％表中，pe表示聚乙烯。[表2]制劑成分質(zhì)量％盧立康唑1.0聚乙二醇20中鏈脂肪酸三甘油酯25甲基乙基酮5磷酸適量(以ph為5.5的方式添加)乙醇剩余[表3]表3-1表3-2樣品編號樣品1透明無色樣品2透明無色樣品3透明無色樣品4透明、微黃色樣品5透明無色表中，作為雜質(zhì)的se構(gòu)型及z構(gòu)型由以下結(jié)構(gòu)式表示。[化學式4]<實施例2>根據(jù)表4所示的處方制造本發(fā)明的藥物組合物1。即，用n-甲基-2-吡咯烷酮的一部分將全部盧立康唑潤濕，在其中加入全部苯甲醇，再加入乳酸，加入剩余的n-甲基-2-吡咯烷酮及全部己二酸二異丙酯，充分攪拌混合后加入乙醇、聚乙烯吡咯烷酮，加熱混合使其可溶化，攪拌冷卻至室溫，得到本發(fā)明的藥物組合物1。剛剛制造后的se構(gòu)型的含量為0.27質(zhì)量％，在40℃保存6個月后的樣品的se構(gòu)型的含量為0.27質(zhì)量％，幾乎未生成新的se構(gòu)型。另外，關(guān)于z構(gòu)型，剛剛制造后z構(gòu)型為0.03質(zhì)量％，在40℃保存6個月后的樣品的z構(gòu)型的含量為0.05質(zhì)量％，保存引起的生成量為0.02質(zhì)量％。另外，在室溫、9個月的長期保存試驗后也未觀察到結(jié)晶析出。一般而言，在40℃、6個月的長期保存試驗結(jié)果及室溫、9個月的長期保存試驗結(jié)果與在室溫保存3年的結(jié)果近似，可以看作在室溫下保存3年的結(jié)果。另外，使用時在指甲上未發(fā)現(xiàn)結(jié)晶析出。由此，判明該制劑滿足以下的(1)～(6)的條件。(1)在室溫、3年的保存條件下不會析出結(jié)晶。(2)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的se構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(3)相對于盧立康唑的配合量，盧立康唑的z構(gòu)型的含量為0.5質(zhì)量％以下。(4)在40℃、6個月的保存條件下，盧立康唑的se構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(5)在40℃、6個月的保存條件下，盧立康唑的z構(gòu)型的生成量相對于盧立康唑的配合量為0.2質(zhì)量％以下。(6)剛涂布在指甲上后指甲上不會析出結(jié)晶。由此，可知在該制劑中保持n-甲基-2-吡咯烷酮在指甲中的浸透性的優(yōu)良性能、立體穩(wěn)定性提高作用等特性。另外，也如以下參考例1、2所示，也可判明：盡管在通常含有8質(zhì)量％的n-甲基-2-吡咯烷酮的組合物中難以穩(wěn)定地溶解3質(zhì)量％的盧立康唑，但在本發(fā)明的藥物組合物中可以穩(wěn)定地溶解5質(zhì)量％的盧立康唑。[表4]制劑成分質(zhì)量％盧立康唑5苯甲醇2己二酸二異丙酯10n-甲基-2-吡咯烷酮8乳酸4聚乙烯吡咯烷酮0.5乙醇剩余<實施例3>根據(jù)表5所示的處方，與實施例2同樣地制造本發(fā)明的藥物組合物2～4。這些藥物組合物在剛制造后呈現(xiàn)透明溶液的性狀。另外，進行室溫、9個月的長期保存試驗，用肉眼觀察結(jié)晶析出的程度。將結(jié)果同樣地示于表5。由此，判明苯甲醇的優(yōu)選含量為1～3質(zhì)量％，更優(yōu)選為1～2質(zhì)量％。[表5]<實施例4>根據(jù)表6所示處方，與實施例2同樣地制造本發(fā)明的藥物組合物5及6。這些藥物組合物在制造后呈現(xiàn)透明溶液的性狀。另外，進行室溫、9個月的長期保存試驗，用肉眼調(diào)查結(jié)晶析出的程度。將結(jié)果同樣地示于表6。判明己二酸二異丙酯的優(yōu)選含量為11～16質(zhì)量％，更優(yōu)選為11～14質(zhì)量％。[表6]<實施例5>將實施例2的藥物組合物1填充在實施例1的樣品1的容器中作為本發(fā)明的藥物。盡管該藥物含有高濃度的盧立康唑，但在40℃、6個月的保存試驗中穩(wěn)定。<參考例1>根據(jù)表7所示的處方制作盧立康唑的制劑。即，在盧立康唑中加入苯甲醇，溶解后，按順序加入乙醇、己二酸二異丙酯、n-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸，加熱可溶化后冷卻至室溫，得到透明的溶液性狀的制劑。將其在5℃保存2周，結(jié)果析出結(jié)晶。判明在該體系中苯甲醇的量比本發(fā)明范圍多，盧立康唑的配合限度低于3質(zhì)量％。[表7]制劑成分質(zhì)量％盧立康唑3苯甲醇4己二酸二異丙酯10n-甲基-2-吡咯烷酮8乳酸4聚乙烯吡咯烷酮0.5乙醇剩余<參考例2>根據(jù)表8所示的處方，與參考例1同樣地操作，得到透明的溶液性狀的藥物組合物。該藥物組合物在5℃、12周的保存下觀察到析出結(jié)晶。判明苯甲醇的量比本發(fā)明范圍多，在含有n-烷基-2-吡咯烷酮的盧立康唑溶液制劑中，盧立康唑的配合限度為3質(zhì)量％。[表8]制劑成分質(zhì)量％盧立康唑3苯甲醇4肉豆蔻酸異丙酯10n-甲基-2-吡咯烷酮8乳酸4聚乙烯吡咯烷酮0.5乙醇剩余<實施例6>與藥物組合物1同樣地根據(jù)表9制備藥物組合物7。將其填充在實施例1的樣品1的容器中，在60℃和40℃保存，研究其穩(wěn)定性。將結(jié)果示于表10。由此，判明藥物組合物7在填充于實施例1的樣品1的容器中的狀態(tài)下，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。[表9]成分名配合量(質(zhì)量％)盧立康唑5.0n-甲基-2-吡咯烷酮8.0苯甲醇2.0己二酸二異丙酯12.0乳酸4.0聚維酮0.5無水乙醇68.5[表10]評價項目開始時60℃，3周40℃，1個月s-e構(gòu)型(質(zhì)量％)0.020.040.03z構(gòu)型(質(zhì)量％)0.000.050.01其它類似物質(zhì)總量(質(zhì)量％)0.000.060.00含量(％)100.13102.79101.95工業(yè)實用性本發(fā)明可應(yīng)用于藥物。當前第1頁12