本發(fā)明屬于羥基磷灰石涂膜合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

羥基磷灰石（hydroxyapatite，ha）是人體骨骼的最主要組成部分。水熱法合成的羥基磷灰石不但具有納米級(jí)的晶型針狀結(jié)構(gòu)，同時(shí)又具有非常好的生物相容性，在醫(yī)學(xué)支撐材料領(lǐng)域具有非常廣闊的應(yīng)用價(jià)值。人工合成的羥基磷灰石粉末樣品具有特殊的表面性能、生物活性、生物降解性、骨傳導(dǎo)性、非免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，植入人體后，在體液的作用下，鈣和磷游離出材料表面，并與人體骨組織形成化學(xué)鍵合，參與新組織的形成，并且其在各種磷酸鈣中是熱力學(xué)最穩(wěn)定的形態(tài)。

殼聚糖是甲殼素的脫乙酰物，可溶于稀酸溶液，不溶于水和有機(jī)溶劑，屬于生物聚陽(yáng)離子多糖，可實(shí)現(xiàn)降解。作為一種天生易降解的高分子物質(zhì)，殼聚糖有著豐富的來(lái)源，不但可從甲殼類動(dòng)物的的殼中提取，在自然界中也有著豐富的儲(chǔ)量，制造成本低，制備方法簡(jiǎn)單明了。殼聚糖能夠被人體直接吸收，一般用作緩釋及控釋制劑的載體。除此之外，它具備腫瘤、潰瘍抗性，同時(shí)能夠達(dá)到消炎殺菌目的，在損傷組織中能夠誘導(dǎo)特定細(xì)胞快速生成，加快愈合。

現(xiàn)在醫(yī)療植入材料領(lǐng)域主要是以合金材料為主，但是這些材料的生物相容性很差。羥基磷灰石陶瓷同樣能夠?qū)崿F(xiàn)骨替代，引起生物相容性和天然骨無(wú)機(jī)相非常一致，它可植入人體，并快速與身體各部分組織協(xié)調(diào)。專利文獻(xiàn)cn200510133632介紹了一種羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料的化學(xué)制備方法，該專利采用了三種不同分子量的殼聚糖進(jìn)行復(fù)合材料的合成，通過(guò)控制固含量來(lái)調(diào)節(jié)產(chǎn)品的形貌等其他特性，但其存在以下缺陷：粒徑分布不均勻，生物相容性差，無(wú)法直接注射進(jìn)入人體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提出一種生物相容性好的注射用骨修復(fù)材料的制備方法。

本發(fā)明包括以下步驟：

1）將磷酸氫二銨水溶液與四水硝酸鈣水溶液混合，并以氨水控制混合體系的ph值為10，在80℃條件下反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后靜置，吸取上層清液后以去離子水洗滌至無(wú)氨水味，再經(jīng)陳化，得納米級(jí)羥基磷灰石；

本發(fā)明以磷酸二氫銨為可溶性磷源，以硝酸鈣為可溶性鈣鹽，通過(guò)以上操作可以得到均勻的納米羥基磷灰石結(jié)構(gòu)。

2）在冰醋酸存在下，將殼聚糖溶解于去離子水中，再與納米級(jí)羥基磷灰石混合，攪拌后靜置，最后噴霧干燥，得注射用骨修復(fù)材料。冰醋酸可以促進(jìn)殼聚糖的溶解，提高了包封率。

本發(fā)明制得的羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料與人體骨骼、牙齒的主要成分相似，并且生物相容性較好，該復(fù)合材料一定能成為未來(lái)骨替代產(chǎn)品的熱點(diǎn)。

進(jìn)一步地，本發(fā)明：所述步驟1）中，磷酸氫二銨水溶液中磷酸氫二銨與四水硝酸鈣水溶液中四水硝酸鈣的投料質(zhì)量比為1∶2.98。該用量比可以減少試劑的損耗，減少對(duì)環(huán)境的污染。

所述殼聚糖的分子量為20000-1000000。選用小分子量的殼聚糖，經(jīng)過(guò)噴霧干燥后飽滿均勻，可以通過(guò)注射器進(jìn)入病灶部位。

所述殼聚糖與納米級(jí)羥基磷灰石的投料質(zhì)量比為1∶1.5。采用該用量比可以最大程度地使材料進(jìn)行復(fù)合，減少浪費(fèi)，減少對(duì)環(huán)境的污染。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施案例2所得終產(chǎn)品的tem照片。

圖2為實(shí)施案例3所得終產(chǎn)品的sem照片。

圖3為實(shí)施案例2所得終產(chǎn)品的tem照片。

圖4為實(shí)施案例2所得終產(chǎn)品的tem照片。

圖5為實(shí)施案例1-3中合成的羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料和納米羥基磷灰石的紅外光譜對(duì)照?qǐng)D。

具體實(shí)施方式

以下采用的殼聚糖分子量為20000-1000000。

實(shí)施案例1：

用電子天平稱取9.54g四水硝酸鈣，用200ml去離子水溶解，制得硝酸鈣水溶液。

用電子天平稱取3.20g磷酸氫二銨，用200ml去離子水完全溶解，制得磷酸氫二銨水溶液。

把磷酸氫二銨水溶液添加至硝酸鈣水溶液中，這一環(huán)節(jié)必須利用氨水進(jìn)行控制，保證ph=10，在80℃水浴條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，靜置12小時(shí)，再吸取上層清液后加去離子水，至少水洗4次至沒(méi)有氨水味。

再置于30℃環(huán)境中陳化48小時(shí)，得納米級(jí)羥基磷灰石。

取殼聚糖4g與50ml去離子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使殼聚糖溶解。再加入制備好的6g納米級(jí)羥基磷灰石（固含量低于1/3），攪拌反應(yīng)后靜置4小時(shí)，最后經(jīng)190℃噴霧干燥，得終產(chǎn)品。

實(shí)施案例2：

用電子天平稱取9.54g四水硝酸鈣，用100ml去離子水溶解，制得硝酸鈣水溶液。

用電子天平稱取3.20g磷酸氫二銨，用100ml去離子水完全溶解，制得磷酸氫二銨水溶液。

把磷酸氫二銨水溶液添加至硝酸鈣水溶液中，這一環(huán)節(jié)必須利用氨水進(jìn)行控制，保證ph=10，在95℃水浴條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，靜置6小時(shí)，再吸取上層清液后加去離子水，至少水洗4次至沒(méi)有氨水味。

再置于25℃環(huán)境中陳化50小時(shí)，得納米級(jí)羥基磷灰石。

取殼聚糖2g與50ml去離子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使殼聚糖溶解。再加入制備好的4g納米級(jí)羥基磷灰石（固含量低于1/4），攪拌反應(yīng)后靜置5小時(shí)，最后經(jīng)180℃噴霧干燥，得終產(chǎn)品。

實(shí)施案例3：

用電子天平稱取9.54g四水硝酸鈣，用100ml去離子水溶解，制得硝酸鈣水溶液。

用電子天平稱取3.20g磷酸氫二銨，用100ml去離子水完全溶解，制得磷酸氫二銨水溶液。

把磷酸氫二銨水溶液添加至硝酸鈣水溶液中，這一環(huán)節(jié)必須利用氨水進(jìn)行控制，保證ph=10，在80℃水浴條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，靜置8小時(shí)，再吸取上層清液后加去離子水，至少水洗4次至沒(méi)有氨水味。

再置于20℃環(huán)境中陳化60小時(shí)，得納米級(jí)羥基磷灰石。

取殼聚糖1.5g與50ml去離子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使殼聚糖溶解。再加入制備好的1.5g納米級(jí)羥基磷灰石（固含量低于1/5），攪拌反應(yīng)后靜置4小時(shí)，最后經(jīng)190℃噴霧干燥，得終產(chǎn)品。

從圖1中可以看出產(chǎn)品的表面形貌規(guī)則，復(fù)合結(jié)果良好。

從圖2中可以更加直觀清晰地看到羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合后的形貌特征，固體顆粒呈規(guī)則球形，表面較為光滑，但是有一定程度的團(tuán)聚現(xiàn)象。

從圖3、4中可以看出固體粒徑進(jìn)一步增大，表面光滑，形狀為較為規(guī)則的球體，同時(shí)團(tuán)聚現(xiàn)象有所改善，說(shuō)明羥基磷灰石與較大分子量的殼聚糖復(fù)合更為完好，與機(jī)體結(jié)合牢固。

圖5中，曲線a為分子量20000的殼聚糖與羥基磷灰石以4：1比例控制下合成的樣品，曲線b為為分子量20000的殼聚糖與羥基磷灰石以3：1比例控制下合成的樣品，曲線c為分子量50000的殼聚糖與羥基磷灰石以3：1比例控制下合成的樣品，曲線d為分子量50000的殼聚糖與羥基磷灰石以4：1比例控制下合成的樣品，曲線e為100000分子量殼聚糖的紅外光譜圖，曲線f為實(shí)驗(yàn)室合成的納米羥基磷灰石的紅外光譜圖。

圖譜表明，羥基磷灰石中的po4^3-分別在550cm^-1和1030cm^-1處有紅外吸收，殼聚糖的特征峰位于1000cm^-1處，與羥基磷灰石特征峰之一相接近。a和b譜圖對(duì)比可以看出，隨著樣品中羥基磷灰石的比例提高，合成樣品的譜圖的特征峰與純羥基磷灰石的特征峰相接近，550cm^-1處的特征峰強(qiáng)度在殼聚糖的影響下變大。c和d圖譜的特征峰可以佐證以上結(jié)論。同時(shí)四組樣品均在1600cm^-1處有明顯的特征峰產(chǎn)生，且隨著樣品中殼聚糖的比重降低，譜圖的特征峰吸收強(qiáng)度減弱，是殼聚糖的特征峰之一在羥基磷灰石影響下發(fā)生偏移的結(jié)果。