本發(fā)明屬于動(dòng)物用藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在動(dòng)物養(yǎng)殖的過(guò)程中，為了對(duì)發(fā)病動(dòng)物進(jìn)行快速治療，常常需要用到各種抗生素。硫酸頭孢喹肟是一種抗菌廣譜、高效的頭孢類抗生素，較以往的頭孢具有更加廣泛的抗菌譜和更強(qiáng)的殺菌作用。其內(nèi)在抗菌活性強(qiáng)，用量更少，且對(duì)青霉素酶與β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。體外抑菌試驗(yàn)表明，硫酸頭孢喹肟可抑制常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性和陰性的細(xì)菌，包括大腸埃希氏桿菌、枸櫞酸桿菌、克雷伯菌、巴氏桿菌、變形桿菌、沙門(mén)氏菌、粘質(zhì)沙雷菌、牛嗜血桿菌、化膿放線菌、芽孢桿菌屬細(xì)菌、棒狀桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、類桿菌、梭狀芽孢桿菌、梭桿菌屬細(xì)菌、普雷沃菌、放線桿菌和豬丹毒桿菌。在實(shí)際應(yīng)用中，常將硫酸頭孢喹肟制成注射液，便于用藥。目前，市場(chǎng)上的硫酸頭孢喹肟注射液的主要缺點(diǎn)是不易長(zhǎng)時(shí)間保存，且作用時(shí)間短，需連續(xù)注射多天才能起到持續(xù)殺菌作用，不僅增加了養(yǎng)殖場(chǎng)的養(yǎng)殖成本，且容易引起動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種易于保存且藥效時(shí)間長(zhǎng)的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液及其制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2-3份、助懸劑2-3份、穩(wěn)定劑0.5-1份、抗氧化劑0.2-0.4份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.2-0.4份、交聯(lián)劑0.3-0.7份、ph穩(wěn)定劑1-1.5份以及分散媒80-120份。作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2.2-2.8份、助懸劑2.2-2.8份、穩(wěn)定劑0.6-0.8份、抗氧化劑0.25-0.35份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.25-0.35份、交聯(lián)劑0.4-0.6份、ph穩(wěn)定劑1.1-1.4份以及分散媒90-110份。作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2.6份、助懸劑2.6份、穩(wěn)定劑0.7份、抗氧化劑0.3份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.3份、交聯(lián)劑0.5份、ph穩(wěn)定劑1.2份以及分散媒100份。所述的助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且所述的助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:0.8-1.5。所述的穩(wěn)定劑為卵磷脂。所述的抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯或叔丁基對(duì)苯二酚中的一種或多種?？寡趸瘎┲饕獮橹苄钥寡趸瘎?，以保證良好的分散性及溶解性。所述的交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且所述的交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.1-1.6。其中，氧化硫酸軟骨素是通過(guò)使用高碘酸鈉對(duì)硫酸軟骨素進(jìn)行氧化，使其分子中鄰二醇結(jié)構(gòu)上的c-c鍵斷裂生成兩個(gè)羧基，進(jìn)而起到生物交聯(lián)作用。所述的ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，所述的濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為75-90％；每1l水中，加入35-45g六亞甲基四胺及8-15ml濃硫酸。所述的分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且所述的分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:0.7-1.2:0.6-1.1。其中，大豆油為注射用大豆油。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至60-80℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至20-30℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm，即制得所述的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。研磨過(guò)程在膠體磨中進(jìn)行，通過(guò)研磨控制顆粒細(xì)度，能夠有效提高注射液的分散性及穩(wěn)定性，通針性良好。制得的注射液經(jīng)灌裝、密封、滅菌后，便于保存及運(yùn)輸。該注射液用于動(dòng)物疾病的治療。本發(fā)明中，硫酸頭孢喹肟作為有效殺菌組分，能夠快速殺滅病菌，恢復(fù)動(dòng)物體能；助懸劑能夠提高助懸效果及注射液體系的穩(wěn)定性，增加分散媒的粘度，減慢顆粒的沉降速度，并可吸附在顆粒表面，成為阻止顆粒聚集結(jié)塊的屏障；穩(wěn)定劑能夠減小混懸液的表面張力，使混懸液擁有良好的絮凝效果；油性制劑含有較多的不飽和鍵，易被氧化生成有害物質(zhì)，對(duì)注射液及動(dòng)物產(chǎn)生不利影響，加入抗氧化劑能夠顯著提高注射液的化學(xué)穩(wěn)定性，避免發(fā)生氧化變性；聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為緩釋劑，具有良好的生物相容性，且在動(dòng)物體內(nèi)最終會(huì)降解為二氧化碳及水，安全性好；交聯(lián)劑能夠保證穩(wěn)定地釋放硫酸頭孢喹肟，提高緩釋效果；ph穩(wěn)定劑能夠?qū)⒆⑸湟旱膒h值控制在6-7之間，延長(zhǎng)注射液的保存時(shí)間；分散媒作為注射液的溶劑，其中的苯甲酸芐酯不僅能夠起到溶劑作用，還具有一定的緩釋性能，能夠增加注射液的療效及有效作用時(shí)間，延長(zhǎng)注射液在動(dòng)物體內(nèi)的藥效。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)：1)通過(guò)注射液中各組分的相互配合，提高了注射液的穩(wěn)定性，流動(dòng)性好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且延長(zhǎng)了藥效代謝時(shí)間，肌肉注射后緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，一次注射便能夠達(dá)到同品種常規(guī)劑型多次間隔注射的同樣效果，減少了用藥次數(shù)，降低了用藥成本及人工成本，避免了應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生；2)氫化蓖麻油與乙基纖維素相互配合，減小了微粒與分散媒的密度差，不僅起到助懸作用，而且還能使溶解在其中的有效殺菌組分緩慢擴(kuò)散，減慢藥物釋放，達(dá)到緩釋長(zhǎng)效作用；3)注射液的制備方法簡(jiǎn)單，分散性好，即使低溫放置也不會(huì)發(fā)生快速沉降，穩(wěn)定性好，易于保存。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本實(shí)施例以本發(fā)明技術(shù)方案為前提進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2份、助懸劑3份、穩(wěn)定劑0.5份、抗氧化劑0.4份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.2份、交聯(lián)劑0.7份、ph穩(wěn)定劑1份以及分散媒120份。其中，助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:1.3；穩(wěn)定劑為卵磷脂；抗氧化劑包括丁基羥基茴香醚及二丁基羥基甲苯；交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.4；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為85％，每1l水中，加入42g六亞甲基四胺及13ml濃硫酸；分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:1:0.7。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至76℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至27℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至混懸液中的顆粒細(xì)度為13μm，即制得長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。實(shí)施例2：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟3份、助懸劑2份、穩(wěn)定劑1份、抗氧化劑0.2份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.4份、交聯(lián)劑0.3份、ph穩(wěn)定劑1.5份以及分散媒80份。其中，助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:0.9；穩(wěn)定劑為卵磷脂；抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯及沒(méi)食子酸丙酯；交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.2；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為82％，每1l水中，加入38g六亞甲基四胺及10ml濃硫酸；分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:0.9:1。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至65℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至22℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至混懸液中的顆粒細(xì)度為7μm，即制得長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。實(shí)施例3：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2.2份、助懸劑2.8份、穩(wěn)定劑0.6份、抗氧化劑0.35份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.25份、交聯(lián)劑0.6份、ph穩(wěn)定劑1.1份以及分散媒110份。其中，助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:1；穩(wěn)定劑為卵磷脂；抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯及叔丁基對(duì)苯二酚；交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.5；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為80％，每1l水中，加入40g六亞甲基四胺及12ml濃硫酸；分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:1:0.9。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至70℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至25℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至混懸液中的顆粒細(xì)度為10μm，即制得長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。實(shí)施例4：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2.8份、助懸劑2.2份、穩(wěn)定劑0.8份、抗氧化劑0.25份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.35份、交聯(lián)劑0.4份、ph穩(wěn)定劑1.4份以及分散媒90份。其中，助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:1.5；穩(wěn)定劑為卵磷脂；抗氧化劑為丁基羥基茴香醚；交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.1；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為90％，每1l水中，加入35g六亞甲基四胺及15ml濃硫酸；分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:0.7:1.1。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至60℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至30℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至混懸液中的顆粒細(xì)度為5μm，即制得長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。實(shí)施例5：一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：該注射液包括以下組分及重量份含量：硫酸頭孢喹肟2.6份、助懸劑2.6份、穩(wěn)定劑0.7份、抗氧化劑0.3份、聚乳酸-羥基乙酸共聚物0.3份、交聯(lián)劑0.5份、ph穩(wěn)定劑1.2份以及分散媒100份。其中，助懸劑為氫化蓖麻油與乙基纖維素的混合物，并且助懸劑中，氫化蓖麻油與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:0.8；穩(wěn)定劑為卵磷脂；抗氧化劑為沒(méi)食子酸丙酯；交聯(lián)劑為戊二醛與氧化硫酸軟骨素的混合物，并且交聯(lián)劑中，戊二醛與氧化硫酸軟骨素的質(zhì)量比為1:1.6；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將六亞甲基四胺溶于水中，之后加入濃硫酸，混合均勻即可，濃硫酸中，h2so4的質(zhì)量百分含量為75％，每1l水中，加入45g六亞甲基四胺及8ml濃硫酸；分散媒為大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的混合物，并且分散媒中，大豆油、苯甲酸芐酯及油酸乙酯的質(zhì)量比為1:1.2:0.6。一種長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)將分散媒加熱至80℃，之后分別加入助懸劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、交聯(lián)劑及ph穩(wěn)定劑，混合均勻后，降溫至20℃；2)加入硫酸頭孢喹肟，研磨至混懸液中的顆粒細(xì)度為15μm，即制得長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液。實(shí)施例1-5中制備得到的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液的性能測(cè)試結(jié)果如下表所示：其中，加速試驗(yàn)是在條件為溫度40±2℃，相對(duì)濕度為65±5％的條件下進(jìn)行。由以上結(jié)果可以看出，實(shí)施例5為最佳工藝，經(jīng)顯微鏡觀察，兩端呈圓柱狀晶體，該混懸液平均粒徑為7.41μm，沉降比為1.0，加速試驗(yàn)6個(gè)月后含量未有明顯變化，性質(zhì)穩(wěn)定。對(duì)實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，具體過(guò)程為：將12頭約克夏豬隨機(jī)平分為兩組，第一組肌肉注射實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液，第二組肌肉注射硫酸頭孢喹肟注射液(硫酸頭孢喹肟0.85wt％)，按每1kg體重注射0.3mg計(jì)量。之后按0.25、0.50、0.75、1.00、2.00、3.00、5.00、9.00、12.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、96.00、108.00小時(shí)依次從前腔靜脈采血10ml，經(jīng)hplc分析血樣的血藥濃度，并利用mcpkp軟件擬合處理，得出相關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如下表所示：第一組第二組cmax10.92±1.12μg/ml14.18±1.76μg/mltmax0.635h0.684ht1/2β18.72±2.33h9.76±1.74h由上表可見(jiàn)，實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效硫酸頭孢喹肟注射液能夠延長(zhǎng)藥物代謝時(shí)間。上述的對(duì)實(shí)施例的描述是為便于該
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員能理解和使用發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對(duì)這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說(shuō)明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的勞動(dòng)。因此，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12