本發(fā)明涉及河豚毒素新的保健和藥物用途，具體地說(shuō)，是涉及一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物及外用藥。

背景技術(shù)：

河豚毒素（tetrodotoxin，ttx)又稱原豚素(spheroidine)一種存在于河豚、蠑螈、斑足蟾等動(dòng)物中的海洋毒素。毒素主要存在于河豚的性腺、肝臟、脾臟、眼睛、皮膚、血液等部位。河豚毒素是由河豚魚的卵巢或肝臟中提取分離的。是一種非蛋白小分子化合物。

幾十年來(lái)，國(guó)外學(xué)者對(duì)ttx進(jìn)行了一系列深入的研究，對(duì)其獨(dú)特的化學(xué)特性、藥理毒理作用等方面的研究收獲很多，ttx的主要藥理作用是通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞的na+內(nèi)流，阻斷神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)。是專一性很強(qiáng)的細(xì)胞膜鈉離子通道阻滯劑，此后，大多數(shù)研究工作都圍繞此展開(kāi)。河豚毒素是珍貴的藥物資源。河豚毒素的藥用功效，早在李時(shí)珍的《本草綱目》中就有記錄。近幾十年來(lái)，由于國(guó)內(nèi)外科技界對(duì)河豚毒素的深入研究，它的戒毒和鎮(zhèn)痛功能得到了世界醫(yī)藥界的一致公認(rèn)。

在臨床上河豚毒素還有以下幾方面的用途：（1）局部麻醉，由于河毒素的麻醉作用比一般的局部麻醉藥要強(qiáng)上萬(wàn)倍，故國(guó)外已有河毒素與普通麻醉藥配伍而作為麻醉藥的專利出售。（2）鎮(zhèn)靜，可用作瘙癢鎮(zhèn)靜劑，對(duì)于皮膚瘙癢癥、疥癬、皮炎等可以止癢，進(jìn)而促使其痊愈。也可用作呼吸鎮(zhèn)靜劑，治療氣喘和百日咳等癥。（3）鎮(zhèn)痙，作為解痙劑，用于松弛肌肉痙攣、胃痙攣和其它痙攣，對(duì)破傷風(fēng)痙攣的解痙效果尤為顯著。（4）降壓，河毒素有獨(dú)特的降血壓效果可以考慮在臨床上用來(lái)?yè)尵雀哐獕夯颊?。?）抗心律失常，河毒素有明顯的抗心律失?；钚?，若與其他抗心律失常藥物配用，可顯著增強(qiáng)對(duì)心律失常的療效。（6），作尿意鎮(zhèn)靜劑，用于遺尿癥的治療，（7）這種毒素還是生化試劑和皮膚防皺劑。（8）由于河豚毒素具有充血作用，對(duì)男性陽(yáng)痿及婦女性欲缺乏癥等也有療效。

我國(guó)目前疼痛病人約有１億人，各地醫(yī)院門診病人中，約有三分之二正在或曾受到疼痛困擾；然而能采取藥物治療、及時(shí)止痛的只有14.9%，也就是說(shuō)約85%的疼痛病人并沒(méi)有得到及時(shí)治療，尤其慢性疼痛病人。面對(duì)頻繁的身體疼痛，由于用藥方法的不便及絕大多數(shù)鎮(zhèn)痛藥具有成癮性，很多人能忍則忍，耽誤了最佳治療時(shí)機(jī)。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者造成極大的痛苦，陷入了深深的苦惱之中。如果這種情況如處理不好，會(huì)造成患者抑郁情緒低落、自我貶抑，不幸事件或隱藏的內(nèi)在因素造成的意志消沉，也往往變得性格孤僻和易于暴躁，影響了正常的家庭生活和生活的各個(gè)方面，如就業(yè)、社會(huì)活動(dòng)和人際關(guān)系等。

河豚毒素的作用機(jī)理與陸地發(fā)現(xiàn)的毒素不同，極低的濃度就能選擇性地抑制鈉離子通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜，但卻允許鉀離子通過(guò)，河豚毒素是一種電壓敏感的鈉通道外口特異性阻滯劑，神經(jīng)、肌肉、心肌傳導(dǎo)纖維等可興奮細(xì)胞膜生的鈉通道，并具有高度專一性,其作用機(jī)制是通過(guò)與膜上的專一受體結(jié)合，再通過(guò)關(guān)啟機(jī)制關(guān)閉通道,從而阻滯神經(jīng)細(xì)胞的興奮與傳導(dǎo)。最近愈發(fā)意識(shí)到鈉通道作為疼痛信號(hào)從外周神經(jīng)傳導(dǎo)至大腦的通路的重要性。源自河豚體內(nèi)神經(jīng)毒素的河豚毒素，以病人外周神經(jīng)系統(tǒng)的鈉通道為目標(biāo)。通過(guò)阻斷鈉通道，河豚毒素限制了疼痛信號(hào)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通路，從而緩解了疼痛所導(dǎo)致的不適。

河豚毒素還是一種較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥，可阻斷疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)通路、阻斷疼痛的惡性循環(huán)、改善血液循環(huán)、抗炎癥作用、促進(jìn)受損神經(jīng)的修復(fù)，對(duì)多種鈍痛及銳痛均有緩解作用，且不會(huì)對(duì)之產(chǎn)生依賴性，除對(duì)術(shù)后疼痛無(wú)效外，對(duì)于神經(jīng)痛、肌肉和關(guān)節(jié)創(chuàng)傷產(chǎn)生的疼痛，對(duì)晚期癌痛及其他疼痛均有顯著鎮(zhèn)痛作用。作用緩慢且持久，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)嗎啡；小劑量河豚毒素和阿司匹林聯(lián)合使用能明顯提高鎮(zhèn)痛療效。河豚毒素也具有很強(qiáng)的局部麻醉作用，其效力比常用局麻藥強(qiáng)千倍以上，持續(xù)時(shí)間也明顯延長(zhǎng)。

臨床上河豚毒素的針劑可以代替嗎啡、杜冷丁、阿托品和南美筒箭毒等。用于治療神經(jīng)痛時(shí)，一般生效較嗎啡、杜冷丁遲，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛時(shí)間可達(dá)12-20小時(shí)。經(jīng)過(guò)提純的河豚毒素具有多種藥用價(jià)值。河豚毒素的麻醉作用比常用麻醉藥可卡因強(qiáng)16萬(wàn)倍，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，臨床上河豚毒素的針劑可以代替嗎啡、杜冷丁等，用于治療神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、麻風(fēng)痛以及創(chuàng)傷、燒傷引起的疼痛，一般生效較嗎啡、杜冷丁遲，鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12h~20h。此外，河豚毒素還可用于癌癥晚期鎮(zhèn)痛。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，包括1-1000μg/單位劑量的河豚毒素和/或其衍生物。

優(yōu)選地，還包括以下重量的原料藥：

三七2-20g；王不留行20-30g；

大茴香10-30g；小茴香10-30g；

白芷4-20g；白芨10-20g；

花椒5-10g；川穹15-20g；

透骨草5-15g；五加皮10-20g；

牛至5-10g；紅花10-30g；

蒲公英5-20g；天麻5-10g；

冰片5-10g；麝香5-10g。

優(yōu)選地，所述河豚毒素以消旋體、立體異構(gòu)體的混合物或立體異構(gòu)體的形式存在。

優(yōu)選地，所述河豚毒素和/或其衍生物以鹽的形式存在。

優(yōu)選地，所述河豚毒素和/或其衍生物以溶劑化物的形式存在。

需要說(shuō)明的是本發(fā)明中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤?，達(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

本申請(qǐng)還公開(kāi)了用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：

a：稱取處方量的三七、王不留行、大茴香、小茴香、白芷、白芨、花椒、川穹、透骨草、五加皮、牛至、紅花、天麻、冰片、麝香和蒲公英十六味原料藥，加水煎煮3次，第一次加水量為十六味原料藥總重的10倍，煎煮3h；第二次加水量為十六味原料藥總重的5倍，第三次加水量為十六味原料藥總重的3倍，煎煮1h；合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮，噴霧干燥成細(xì)粉；

b：將細(xì)粉以及河豚毒素混合均勻，制得河豚毒素藥物組合物。

本申請(qǐng)還公開(kāi)了由上述用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物制得的外用藥，所述外用藥為軟膏劑、透皮貼劑、栓劑、氣霧劑、搽劑或凝膠劑。

三七：傘形目五加科人參屬多年生草本植物，根狀莖短，肉質(zhì)根圓柱形，掌狀復(fù)葉，傘形花序頂生，花黃綠色；萼杯狀。根部入藥，其性溫，味辛，具有顯著的活血化瘀、消腫定痛功效。

王不留行：為石竹科植物麥藍(lán)菜vaccariasegetalis（neck）garcker的干燥種子，具有活血通經(jīng)，消腫止痛，催生下乳的功能。

大茴香：是八角茴香科八角屬的一種植物。常綠灌木，初夏開(kāi)花，果實(shí)為8－－9個(gè)木蓇葖，輪生呈星芒狀，香氣濃烈，可作香料、佐料，供藥用。主治寒疝腹痛、腰膝冷痛、胃寒嘔吐、脘腹疼痛、寒濕腳氣等。

小茴香：為傘形科植物茴香foeniculumvulgaremill.的干燥成熟果實(shí)。有散寒止痛，理氣和中的功效。

白芷：學(xué)名：angelicadahurica，為傘形科當(dāng)歸屬的植物。祛風(fēng)散寒，通竅止痛，消腫排膿，燥濕止帶。用于頭痛、牙痛、鼻淵、腸風(fēng)痔漏、赤白帶下、癰疽瘡瘍、皮膚瘙癢。

白芨：白多年生草本，高20～50厘米，葉4～5枚，基部互相套疊成莖狀，中央抽出花葶。地下有粗厚的根狀莖，如雞頭狀，富粘性，含白及膠質(zhì)，即白芨甘露聚糖、可供藥用，有止血補(bǔ)肺、生肌止痛之效，也可供作糊料。

花椒：花椒（學(xué)名：zanthoxylumbungeanummaxim.），別名：檓、大椒、秦椒、蜀椒、川椒或山椒。為蕓香科、花椒屬落葉灌木或小喬木，可孤植又可作防護(hù)刺籬。其果皮可作為調(diào)味料，并可提取芳香油，又可入藥，種子可食用，也可加工制作肥皂。效用：溫中散寒、驅(qū)蟲(chóng)、止癢。治脘腹冷痛，嘔吐、腹瀉、蛔蟲(chóng)??；外治皮膚瘙癢。

川穹：為不規(guī)則結(jié)節(jié)狀拳形團(tuán)塊，直徑2～7cm。表面黃褐色，粗糙皺縮，有多數(shù)平行隆起的輪節(jié)，頂端有凹陷的類圓形莖痕，下側(cè)及輪節(jié)上有多數(shù)小瘤狀根痕。

透骨草：透骨草（gardenbalsamstem）：透骨草科透骨草屬植物。味辛，性溫；入肝經(jīng)。祛風(fēng)除濕，活血消腫止痛。用于風(fēng)濕痹痛，筋肉攣縮，跌打損傷，瘡瘍腫毒。

五加皮：五加皮又名白刺、目骨、追風(fēng)使，主產(chǎn)于湖北、河南、安徽、四川等地。祛風(fēng)濕，壯筋骨，活血去瘀。治風(fēng)寒濕痹，筋骨攣急，腰痛，陽(yáng)痿，腳弱，小兒行遲，水腫，腳氣，瘡疽腫毒，跌打勞傷。

牛至：牛至又名止痢草、土香薷、小葉薄荷、奧勒岡草、披薩草、蘑菇草，為唇形科牛至屬多年生草本植物，主要分布于地中海、中亞、北非、北美及中國(guó)大部分地區(qū)。全草可入藥，味辛、性涼、無(wú)毒，有清熱解表、理氣化濕、倒尿消腫等功效。

紅花：又稱草紅花。雙子葉植物，菊科，干燥的管狀花，長(zhǎng)約1.5厘米，橙紅色，花管狹細(xì)，先端5裂，裂片狹線形，長(zhǎng)5～7毫米，雄蕊5枚，花藥黃色，聯(lián)合成管，高出裂片之外，其中央有柱頭露出。具特異香氣，味微苦。以花片長(zhǎng)、色鮮紅、質(zhì)柔軟者為佳?；钛ń?jīng)，去瘀止痛。

天麻：天麻（gastrodiaelatabl.）：蘭科、天麻屬多年生草本植物。平肝息風(fēng)、祛風(fēng)止痛。用以治療頭暈?zāi)垦?、肢體麻木、小兒驚風(fēng)等癥。

冰片：龍腦香科植物龍腦香的樹(shù)脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶。味辛、苦，微寒；歸心、肝、肺經(jīng)；清香宣散，具有開(kāi)竅醒神，清熱散毒，明目退翳的功效，主治熱病高熱神昏，中風(fēng)痰厥驚癇，暑濕蒙蔽清竅，喉痹耳聾，口瘡齒腫，瘡癰疳痔，目赤腫痛，翳膜遮睛。

麝香：天然香料，屬動(dòng)物性香料之一，又名：當(dāng)門子、臍香、麝臍香、四味臭、臭子、臘子、香臍子。麝香為雄麝的肚臍和生殖器之間的腺囊的分泌物，干燥后呈顆粒狀或塊狀，有特殊的香氣，有苦味，可以制成香料，也可以入藥。是中樞神經(jīng)興奮劑，外用能鎮(zhèn)痛、消腫。

蒲公英：婆婆丁，學(xué)名稱蒲公英，又名黃花苗、黃花地丁、黃花郎、木山藥、漿薄薄、補(bǔ)補(bǔ)丁、奶汁或苦蓿等。功效與作用：清熱解毒；消癰散結(jié)。主乳癰；肺癰；腸癰；痄腮；疔毒瘡腫；目赤腫痛；感冒發(fā)熱；咳嗽；咽喉腫痛；胃火；腸炎；痢疾；肝炎；膽嚇炎；尿路感染；蛇蟲(chóng)咬傷。用于疔瘡腫毒，乳癰，瘰癘，目赤，咽痛，肺癰，腸癰，濕熱黃疸，熱淋澀痛。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的用于預(yù)防和治療疼痛病癥的河豚毒素外用藥，達(dá)到了如下效果：

本發(fā)明的河豚毒素外用藥，其用法方便簡(jiǎn)單，不需要特殊的器材、裝置，無(wú)技術(shù)要求，不良反應(yīng)可控，且適應(yīng)癥非常廣泛，它不僅限于治療各種急慢性疼痛，鎮(zhèn)痛效果可靠。也可用于治療許多非疼痛性癥狀和疾病。試用該藥物的患者反映，該藥物用到疼痛部位后5-30分鐘疼痛明顯減輕或消失。

具體實(shí)施方式

如在說(shuō)明書及權(quán)利要求當(dāng)中使用了某些詞匯來(lái)指稱特定組件。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)可理解，硬件制造商可能會(huì)用不同名詞來(lái)稱呼同一個(gè)組件。本說(shuō)明書及權(quán)利要求并不以名稱的差異來(lái)作為區(qū)分組件的方式，而是以組件在功能上的差異來(lái)作為區(qū)分的準(zhǔn)則。如在通篇說(shuō)明書及權(quán)利要求當(dāng)中所提及的“包含”為一開(kāi)放式用語(yǔ)，故應(yīng)解釋成“包含但不限定于”?！按笾隆笔侵冈诳山邮盏恼`差范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在一定誤差范圍內(nèi)解決所述技術(shù)問(wèn)題，基本達(dá)到所述技術(shù)效果。說(shuō)明書后續(xù)描述為實(shí)施本發(fā)明的較佳實(shí)施方式，然所述描述乃以說(shuō)明本發(fā)明的一般原則為目的，并非用以限定本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍當(dāng)視所附權(quán)利要求所界定者為準(zhǔn)。

實(shí)施例1藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素200μg；蒲公英5g；

三七2g；王不留行20g；

大茴香10g；小茴香10g；

白芷4g；白芨10g；

花椒5g；川穹15g；

透骨草5g；五加皮10g；

牛至5g；紅花10g；

麝香5g；天麻5g；

冰片5g。

制備方法：

a：稱取處方量的三七、王不留行、大茴香、小茴香、白芷、白芨、花椒、川穹、透骨草、五加皮、牛至、紅花、天麻、冰片、麝香和蒲公英十六味原料藥，加水煎煮3次，第一次加水量為十六味原料藥總重的10倍，煎煮3h；第二次加水量為十六味原料藥總重的5倍，第三次加水量為十六味原料藥總重的3倍，煎煮1h；合并煎煮液，過(guò)濾，濾液濃縮，噴霧干燥成細(xì)粉；

b：將細(xì)粉以及河豚毒素混合均勻，制得藥物組合物。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤_(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例2藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素1000μg；蒲公英20g；

三七20g；王不留行30g；

大茴香30g；小茴香30g；

白芷20g；白芨20g；

花椒10g；川穹20g；

透骨草15g；五加皮20g；

牛至10g；紅花30g；

冰片10g；天麻10g；

麝香10g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤_(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例3藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素10μg；蒲公英12g；

三七11g；王不留行25g；

大茴香20g；小茴香20g；

白芷12g；白芨15g；

花椒7g；川穹18g；

透骨草10g；五加皮15g；

牛至7g；紅花20g；

冰片7g；天麻7g；

麝香7g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤?，達(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例4藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素100μg；蒲公英7g；

三七5g；王不留行23g；

大茴香13g；小茴香13g；

白芷6g；白芨13g；

花椒7g；川穹16g；

透骨草7g；五加皮13g；

牛至7g；紅花13g；

冰片7g；天麻7g；

麝香7g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤_(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例5藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素300μg；蒲公英17g；

三七18g；王不留行29g；

大茴香27g；小茴香26g；

白芷18g；白芨18g；

花椒9g；川穹19g；

透骨草14g；五加皮18g；

牛至8g；紅花27g；

冰片8g；天麻9g；

麝香8g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤?，達(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例6藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素800μg；蒲公英14g；

三七9g；王不留行23g；

大茴香21g；小茴香14g；

白芷14g；白芨15g；

花椒7g；川穹17g；

透骨草8g；五加皮14g；

牛至7g；紅花19g；

冰片7g；天麻6g；

麝香7g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤_(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例7藥物組合物：

一種用于治療疼痛病癥的河豚毒素藥物組合物，藥物組成為：

河豚毒素900μg；蒲公英14g

三七16g；王不留行16g；

大茴香25g；小茴香19g；

白芷16g；白芨16g；

花椒8g；川穹17g；

透骨草11g；五加皮15g；

牛至9g；紅花21g；

冰片8g；天麻7g；

麝香8g。

制備方法按照實(shí)施例1的方法制備。

需要說(shuō)明的是本實(shí)施例中的藥物組合物替換為等量的河豚毒素同樣能夠?qū)嵤_(dá)到預(yù)期的效果，即在制作藥物組合物時(shí)只需要河豚毒素，不添加其它中藥原料藥。

實(shí)施例8軟膏劑：

由實(shí)施例2的河豚毒素藥物組合物制得的軟膏劑

取實(shí)施例2的河豚毒素藥物組合物900μg。

輔料：水相：磷酸鹽0.9g；

丙二醇5.0g；

甘油25g；

十二烷基硫酸鈉1.35g；

蒸餾水28ml；

油相：鯨蠟醇5.5g；

硬酯醇5.5g；

凡士林25.0g；

硬脂酸4g；

氮酮1ml；

香精0.5g，

制備方法：將上述藥物組合物、水相和油相在水浴中分別加熱至75℃后，混合并加入香料，攪拌至溫度降到30℃，即得乳膏劑。

實(shí)施例9透皮貼劑：

由實(shí)施例3的河豚毒素藥物組合物制得的透皮貼劑。

取實(shí)施例3的河豚毒素藥物組合物100μg。

輔料：22%丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物3g

月桂酸二乙胺2g

十四酸異丙酯5g

乙酸乙酯97ml

制備方法：取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為22%的丙烯酸–2–乙基己基丙烯酸酯共聚物（3：97）的乙酸乙酯溶液100份，河豚毒素藥物組合物、月桂酸二乙，十四酸異丙酯，混合均勻后涂于聚酰胺膜上，70℃干燥20min即得。

實(shí)施例10栓劑：

由實(shí)施例4的河豚毒素藥物組合物制得的栓劑。

取實(shí)施例4的河豚毒素藥物組合物700μg。

輔料：半合成脂肪酸甘油酯85g。

制備方法：將半合成脂肪酸甘油酯加熱熔融（50度左右），邊攪拌邊冷卻，38度左右加入河豚毒素藥物組合物，攪拌均勻，灌模，冷卻，脫模。制得。

實(shí)施例11氣霧劑：

由實(shí)施例5的河豚毒素藥物組合物制得的氣霧劑。

取實(shí)施例5的河豚毒素藥物組合物800μg。

輔料：枸櫞酸鹽5mg；

乙醇1ml；

蒸餾水4ml；

拋射劑：f–12（ccl2f2）2.8g；

f–114(c2cl2f4)11.2g。

制備方法：將河豚毒素藥物組合物溶于枸櫞酸鹽溶液中，加入乙醇0.70ml得到混合物，混合物放在氣霧劑中，拋射劑[f–12（ccl2f2）與f–114(c2cl2f4)，兩種拋射劑的比例為20：80。在加壓下加入。制成氣霧劑即得。

實(shí)施例12搽劑：

由實(shí)施例5的河豚毒素藥物組合物制得的搽劑劑。

取實(shí)施例5的河豚毒素藥物組合物850μg。

輔料：枸櫞酸緩沖鹽0.5g；

甘油30g；

丙二醇5g；

氮酮1ml；

95%乙醇30ml；

蒸餾水加至100ml。

制備方法：分別稱取甘油、丙二醇、氮酮置于適量容器內(nèi)，加適量乙醇使其全部溶解后，將溶有河豚毒素藥物組合物的枸櫞酸緩沖鹽溶液與之混合，過(guò)濾，自過(guò)濾器上添加余下的乙醇，以沖洗濾器上的藥液。然后加蒸餾水至全量，攪勻即得。

實(shí)施例13凝膠劑：

由實(shí)施例6的河豚毒素藥物組合物制得的凝膠劑。

取實(shí)施例6的河豚毒素藥物組合物150μg。

輔料：枸櫞酸緩沖鹽0.5g；

丙二醇15g；

二異丙基己二酸酯3g；

羧乙烯聚合物1.1g；

二異丙胺1.5g；

氮酮0.1g。

制備方法：將溶有河豚毒素藥物組合物的枸櫞酸緩沖鹽溶液，加丙二醇15g，二異丙基己二酸酯3g，然后加入含1.1g羧乙烯聚合物的水溶液29.4g，最后加入含1.5g二異丙胺的水溶液10g使成凝膠。臨床試驗(yàn)：選取患有疼痛病癥的患者30例，年齡3～71歲，平均46歲，病程1～3個(gè)月。試用該藥物的患者反映，該藥物用到疼痛部位后5-30分鐘疼痛明顯減輕或消失。

典型病例：

刁某，女71歲，手指關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，不能彎曲，涂用實(shí)施例8的外用藥5分鐘后，疼痛感消失，腫脹減輕，手指可以彎曲了。

王某，女53歲，腿關(guān)節(jié)鞘膜炎，疼痛走路困難，涂用實(shí)施例10的外用藥15分鐘后，疼痛感消失，走路順暢。

張某，男45歲，肩周炎，手臂上舉時(shí)痛感強(qiáng)烈，涂用實(shí)施例12的搽劑10分鐘后，疼痛感消失，手臂可以上舉。

上述說(shuō)明示出并描述了本發(fā)明的若干優(yōu)選實(shí)施例，但如前所述，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并非局限于本文所披露的形式，不應(yīng)看作是對(duì)其他實(shí)施例的排除，而可用于各種其他組合、修改和環(huán)境，并能夠在本文所述發(fā)明構(gòu)想范圍內(nèi)，通過(guò)上述教導(dǎo)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)或知識(shí)進(jìn)行改動(dòng)。而本領(lǐng)域人員所進(jìn)行的改動(dòng)和變化不脫離本發(fā)明的精神和范圍，則都應(yīng)在本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。