本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種多西他賽注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，其通過促進(jìn)微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，從而避免了癌細(xì)胞的快速分裂，使其停止在g2期和m期，直至死亡。無(wú)論是單藥還是與其他藥物聯(lián)合使用，在治療多種實(shí)體腫瘤(乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌等)中均顯示出良好的療效。
多西他賽注射液
但是由于多西他賽難溶水中，注射液中必須加入增溶劑聚山梨酯80，同時(shí)臨床使用時(shí)需用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液進(jìn)行稀釋。同時(shí)多西他賽穩(wěn)定性差，稀釋后很容易析出沉淀而不能長(zhǎng)時(shí)間存放。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明提供一種多西他賽注射劑的制備方法。多西他賽注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后，穩(wěn)定性好，在2～25℃放置3個(gè)月沒有析出沉淀，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
本發(fā)明提供了一種多西他賽注射劑的制備方法，在增溶劑中加入多西他賽，再與溶劑混合，除菌灌裝；所述加入的時(shí)間不少于15min。
為了保證多西他賽與增溶劑的接觸時(shí)間，本發(fā)明提供的制備方法關(guān)鍵在于多西他賽的持續(xù)加入，且加入時(shí)間不低于15min。
在本發(fā)明的另一些具體實(shí)施方案中，所述加入的時(shí)間不少于20min。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述加入的時(shí)間為15min～30min。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述加入的速度為勻速。
在本發(fā)明的另一些具體實(shí)施方案中，當(dāng)所述多西他賽注射劑的生產(chǎn)批量為8g時(shí)，所述加入的速度不大于0.53g/min；當(dāng)所述多西他賽注射劑的生產(chǎn)批量為4g時(shí)，所述加入的速度不大于0.265g/min。
在本發(fā)明的另一些具體實(shí)施方案中，當(dāng)所述多西他賽注射劑的生產(chǎn)批量為8g時(shí)，所述加入的速度不大于0.27g/min；當(dāng)所述多西他賽注射劑的生產(chǎn)批量為4g時(shí)，所述加入的速度不大于0.13g/min。
在本發(fā)明的另一些具體實(shí)施方案中，所述加入的速度為0.13g/min～0.53g/min。
為了保證多西他賽與增溶劑的接觸時(shí)間不低于15min，多西他賽的加入速度隨著批量的改變而改變。比如批量(多西他賽8g)，所加入的速度不大于0.53g/min，如果批量縮小(如多西他賽4g)，則加入速度不大于0.265g/min。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述多西他賽注射劑還包括ph調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述增溶劑為聚山梨酯80，所述溶劑為無(wú)水乙醇，所述ph調(diào)節(jié)劑為無(wú)水枸櫞酸。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，多西他賽與所述增溶劑的質(zhì)量比為1:27。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，多西他賽與所述增溶劑、所述溶劑、所述ph調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量比為：8:216:158:0.28。
本發(fā)明還提供了所述的制備方法制得的多西他賽注射劑。
本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，在多西他賽制備工藝中控制多西他賽勻速加入的速度和時(shí)間后，多西他賽的溶解性得到了很大的提高，因而多西他賽注射液用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個(gè)月沒有析出沉淀，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)單可行，易于工藝化大生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的多西他賽注射液藥物組合物的制備方法，將其用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后可以長(zhǎng)期保存而未析出沉淀。本發(fā)明有效解決了多西他賽用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后穩(wěn)定性差，容易析出沉淀，不能長(zhǎng)時(shí)間保存的缺點(diǎn)，從而提高了用藥安全性。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明公開了一種多西他賽注射劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
本發(fā)明提供的多西他賽注射液是以多西他賽為活性成分，以聚山梨酯80為增溶劑，無(wú)水乙醇為溶劑、無(wú)水枸櫞酸作為ph調(diào)節(jié)劑制備而成，其包含以下的制備步驟：
a)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
b)將處方量的多西他賽加入到步驟(a)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌。多西他賽加入時(shí)需勻速加入，加入時(shí)間不得低于15min，優(yōu)選不得低于20min；
c)步驟(b)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
本發(fā)明提供的多西他賽注射劑的制備方法，保證了多西他賽注射液使用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋至臨床使用濃度后，在2～25℃放置3個(gè)月沒有析出沉淀，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
本發(fā)明提供的多西他賽注射劑及其制備方法中所用原料及試劑均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
實(shí)施例1(多西他賽勻速加入的時(shí)間為15min)：
處方：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時(shí)間為15min，即多西他賽的加入速度為0.53g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實(shí)施例2(多西他賽勻速加入的時(shí)間為30min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌。控制多西他賽的加入速度，使其勻速加入的時(shí)間為30min，即多西他賽的加入速度為0.27g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實(shí)施例3(多西他賽勻速加入的時(shí)間為15min)：
處方：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌?？刂贫辔魉惖募尤胨俣龋蛊鋭蛩偌尤氲臅r(shí)間為15min，即多西他賽的加入速度為0.265g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實(shí)施例4(多西他賽勻速加入的時(shí)間為30min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌?？刂贫辔魉惖募尤胨俣龋蛊鋭蛩偌尤氲臅r(shí)間為30min，即多西他賽的加入速度為0.13g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
對(duì)比例1(多西他賽勻速加入的時(shí)間為5min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌?？刂贫辔魉惖募尤胨俣?，使其勻速加入的時(shí)間為5min,即多西他賽的加入速度為1.6g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
對(duì)比例2(多西他賽勻速加入的時(shí)間為5min)：
工藝：
1)將適量的枸櫞酸加入到聚山梨酯80溶液中，攪拌至完全溶解；
2)將處方量的多西他賽加入到步驟(1)所得的溶液中，加入的同時(shí)開啟攪拌?？刂贫辔魉惖募尤胨俣?，使其勻速加入的時(shí)間為5min,即多西他賽的加入速度為0.8g/min；
3)步驟(2)結(jié)束后加入適量無(wú)水乙醇溶液，混合均勻后通過0.22μm的濾芯進(jìn)行除菌過濾，然后進(jìn)行灌裝軋蓋即得多西他賽注射液。
實(shí)施例7(原研制劑、實(shí)施例1～4、對(duì)比實(shí)施例1～2在2～25℃下放置不同時(shí)間的析出沉淀情況)：
表1
表1結(jié)果表明，當(dāng)多西他賽的勻速加入時(shí)間不低于15min時(shí)，多西他賽注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個(gè)月沒有析出沉淀。
實(shí)施例8(原研制劑、實(shí)施例1～4、對(duì)比實(shí)施例1～2在2～25℃下放置不同時(shí)間的含量變化情況)
表2
結(jié)果表明，當(dāng)多西他賽的勻速加入時(shí)間不低于15min時(shí)，多西他賽注射液用用5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液稀釋后在2～25℃放置3個(gè)月后含量不低于90％，符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例9(測(cè)定配伍后實(shí)施例～4和對(duì)比實(shí)施例1～2中多西他賽的可溶性程度)
多西他賽為難溶性藥物，多西他賽注射液使用吐溫80增溶，其配伍后會(huì)能否在水溶液達(dá)到完全溶解狀態(tài)，是影響配伍溶液穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。為了證明制備工藝中控制多西他賽勻速加入的速度和時(shí)間后，多西他賽的溶解性得到了很大的提高，本實(shí)驗(yàn)例測(cè)定了多西他賽的可溶性程度。
本實(shí)驗(yàn)采用0.2采用的微孔濾膜將配伍后實(shí)施例1～4和對(duì)比實(shí)施例1～2的溶液進(jìn)行過濾，以除去樣品中可能存在沒有溶解的多西他賽，通過對(duì)比濾液中多西他賽的含量與多西他賽總含量，則可計(jì)算出多西他賽的可溶性程度(可溶性程度＝濾液中多西他賽的含量/多西他賽總含量*100％)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示：
表3
*示與對(duì)比實(shí)施例1相比具有顯著差異(p＜0.05),#示與對(duì)比實(shí)施例2相比具有顯著差異(p＜0.05)
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)比實(shí)施例1、2由于加入時(shí)間較短，多西他賽配伍后的可溶性程度不如實(shí)施例1～4，說明延長(zhǎng)多西他賽的加入時(shí)間，控制多西他賽的加入速度，可顯著(p＜0.05)增加多西他賽的溶解度，從而提高多西他賽注射液的穩(wěn)定性。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。