本發(fā)明屬于有機化合物及其原料和中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

依魯替尼(通用名：ibrutinib)是一種用于治療b-淋巴細胞惡性增殖疾病的藥物，它是btk激酶的不可逆抑制劑，于2013年被美國食品藥品管理局批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤，2014年增加了治療慢性淋巴細胞白血病的適應(yīng)癥。2013年11月13日，美國食品藥品管理局(fda)加速批準了pharmacyclics公司和強生的imbruvica(通用名：ibrutinib，伊魯替尼)上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌-套細胞淋巴瘤(mcl)。2013年12月，fda授予pharmacyclics的腫瘤藥物ibrutinib突破性療法稱號，是fda推出突破性新藥新政以來獲準的第二個享此待遇的藥品。2015年2月26日，pharmacyclics宣布將插上草標出售自己家僅有一個產(chǎn)品即ibrutinib的企業(yè)標價170-180億美元。潛在買主強生、諾華的興趣都在2014年上市的bruton蛋白激酶(btk)抑制劑ibrutinib身上。

伊魯替尼的中文化學(xué)名：1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化學(xué)名：1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，其結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于伊魯替尼的制備此前已有報道，美國專利us20110039190、us20100254905、us20090050897、us20080058528和us20080108636報道了伊魯替尼及其類似物的合成方法，該方法以4-苯氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過?；?、縮合、甲氧基化、吡唑環(huán)化、嘧啶環(huán)化、n-烷基化、脫保護和丙烯?；确磻?yīng)使官能團逐漸累加，最終合成目標產(chǎn)物，其具體合成路線如下所示。然而該合成路線存在以下問題：1、合成路線繁瑣且所用試劑三甲基硅重氮甲烷和三苯基磷對人和環(huán)境有危害，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；2、使用mitsunobu反應(yīng)通過哌啶環(huán)上的c-3的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)引入相應(yīng)的手性中心，相關(guān)研究表明mitsunobu反應(yīng)會引起手性中心的部分消旋化，進而降低產(chǎn)物的光學(xué)純度。

歐洲專利wo2013003629報道了一種改進的依魯替尼的合成方法，其以1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺為原料，經(jīng)過鹵代反應(yīng)得到相應(yīng)的鹵代物，再通過suzuki偶聯(lián)反應(yīng)引入苯氧苯基團，同樣的使用mitsunobu反應(yīng)引入具有手性中心的哌啶環(huán)，再脫除相應(yīng)的保護基得到游離的仲胺，最后將其丙烯?；玫侥繕嘶衔铮渚唧w合成路線如下所示。與上述方法相比，合成步驟雖有所減少，總收率有一定提高，但該合成路線依然要用到mitsunobu反應(yīng)，這也會使目標產(chǎn)物的光學(xué)純度降低；另一方面，suzuki反應(yīng)需要昂貴且不穩(wěn)定的硼酸中間體，這些因素使得制造成本及光學(xué)純度均不夠理想。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中合成產(chǎn)品的光學(xué)純度低及成本高的缺陷而提供了一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和、成本低廉、光學(xué)純度較高、便于純化且適合工業(yè)化生產(chǎn)的抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種抗腫瘤藥物依魯替尼的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)化合物ii與(boc)2o在堿性試劑和二氯甲烷溶劑中于室溫反應(yīng)生成雙boc保護中間體，該雙boc保護中間體與四氟硼酸亞硝在干燥吡啶和干燥乙腈中于-30℃反應(yīng)生成化合物iii，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀；

(2)化合物iii在zn/acoh和二氯甲烷中于室溫進行還原反應(yīng)生成化合物iv；

(3)化合物iv在二氯甲烷和三氟乙酸中于室溫反應(yīng)生成化合物v；

(4)化合物vi與丙二腈在干燥thf中于-10℃發(fā)生縮合反應(yīng)后在原甲酸三甲酯中加熱回流反應(yīng)生成化合物vii；

(5)化合物vii和化合物v在有機溶劑中發(fā)生吡唑環(huán)化反應(yīng)生成化合物viii，其中有機溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺；

(6)化合物viii和(boc)2o在堿性試劑和二氯甲烷溶劑中反應(yīng)后與環(huán)化劑反應(yīng)生成化合物ix，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀，環(huán)化劑為甲酰胺、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、均三嗪、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；

(7)化合物ix在甲醇和氫氧化鈉溶液中脫除甲?；笤趬A性試劑和二氯甲烷溶劑中與丙烯酰氯反應(yīng)生成抗腫瘤藥物依魯替尼，其中堿性試劑為三乙胺、diea或碳酸鉀；

制備過程中的反應(yīng)方程式為：

進一步優(yōu)選，步驟(1)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物ii與(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)后濃縮溶劑，加水稀釋，再加乙酸乙酯萃取，有機相用飽和nacl溶液洗滌多次，減壓濃縮得到中間體，在氮氣保護下將上述中間體和干燥吡啶加入到干燥乙腈中，于-30℃加入四氟硼酸亞硝并于-30℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯溶解，用稀鹽酸清洗兩次，再用飽和nahco3溶液清洗兩次，最后用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相得到化合物iii，其中四氟硼酸亞硝、(boc)2o、三乙胺與化合物ii的投料摩爾比為3:1.2:2:1。

進一步優(yōu)選，步驟(2)的具體過程為：將化合物iii溶于二氯甲烷中，加入冰乙酸和鋅粉，室溫反應(yīng)后加入飽和naco3溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph為堿性，加入乙酸乙酯萃取，靜置，分層，倒出下層水相，有機相再用飽和naco3溶液清洗一次，最后用飽和nacl溶液清洗三次，濃縮有機相，過層析柱純化得到化合物iv，其中鋅粉與化合物iii的投料摩爾比為20:1。

進一步優(yōu)選，步驟(3)的具體過程為：將化合物iv和三氟乙酸加入到二氯甲烷中，室溫攪拌反應(yīng)1h得到化合物v，其中三氟乙酸與化合物iv的投料配比為1l/1mol。

進一步優(yōu)選，步驟(4)的具體過程為：將丙二腈和氫化鈉加入到干燥thf中，反應(yīng)1h，將化合物vi溶于干燥thf中并于-10℃將該溶液滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后繼續(xù)反應(yīng)30min，tlc檢測反應(yīng)完全后加入冰飽和nacl溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮所得的固體加入到原甲酸三甲酯中，加熱回流反應(yīng)至tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后加入飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用甲醇重結(jié)晶得到白色固體化合物vii，其中丙二腈與化合物vi的投料摩爾比為2.5:1，原甲酸三甲酯與化合物vi的投料配比為2l/1mol。

進一步優(yōu)選，步驟(5)的具體過程為：依次將化合物vii、化合物v和乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入三乙胺，于室溫在攪拌或超聲的條件下反應(yīng)至tlc檢測反應(yīng)基本完全后減壓蒸除溶劑，加入飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品經(jīng)柱層析純化得到化合物viii，其中化合物vii、化合物v與三乙胺的投料摩爾比為1:1:3。

進一步優(yōu)選，步驟(6)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物viii和(boc)2o加入到二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)至tlc檢測反應(yīng)完全后減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體，將該白色固體加入到甲酰胺中，置于恒溫加熱磁力攪拌器或微波合成儀中于180℃反應(yīng)，tlc檢測反應(yīng)完全后加入飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到化合物ix，其中(boc)2o與化合物viii的投料摩爾比為1.1:1，三乙胺與化合物viii的投料摩爾比為7:6，甲酰胺與化合物viii的投料配比為2ml/1mmol。

進一步優(yōu)選，步驟(7)的具體過程為：在氮氣保護下將化合物ix和氫氧化鈉溶液加入到甲醇中，回流反應(yīng)至tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，將得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)至tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后減壓旋干溶劑，加入乙酸乙酯溶解，再加入飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得白色固體依魯替尼化合物i，其中氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為2.5mol/l，氫氧化鈉與化合物ix的投料摩爾比為6.25:1，丙烯酰氯與化合物ix的投料摩爾比為1.1:1。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本低廉、便于純化、環(huán)境友好、產(chǎn)品光學(xué)純度高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。

具體實施方式

以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1

化合物iv的制備

在氮氣保護下將20.0g(100mmol)化合物ii與26.2g(120mmol)(boc)2o加入到200ml二氯甲烷中，再加入20.2g(200mmol)三乙胺，室溫攪拌5h，反應(yīng)結(jié)束后濃縮溶劑，加水稀釋，再加乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉洗三次，減壓濃縮得到29.4g產(chǎn)品，產(chǎn)率為98％，直接用于下一步。在氮氣保護下將上述制得的產(chǎn)品和400mmol干燥吡啶加入到200ml干燥乙腈中，置于-30℃的冷肼中加入300mmol四氟硼酸亞硝，低溫攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)結(jié)束后加200ml乙酸乙酯溶解，用0℃的1mol/l的稀鹽酸快速清洗兩次，再用飽和nahco3溶液清洗兩次，最后用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相得到化合物iii，將化合物iii溶于200ml二氯甲烷中，加入50ml冰乙酸和2000mmol鋅粉，室溫反應(yīng)10min即可，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和naco3溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph為堿性，加入乙酸乙酯萃取，靜置，分層，倒出下層水相，有機相再用飽和naco3溶液清洗一次，最后用飽和nacl溶液清洗三次，濃縮有機相，過層析柱純化得到23.6g化合物iv，總產(chǎn)率為75％。

實施例2

化合物v的制備

將0.1mol化合物iv和100ml三氟乙酸加入到100ml二氯甲烷中，室溫攪拌反應(yīng)1h得到化合物v，將其蒸干直接用于下一步反應(yīng)。

實施例3

化合物vii的制備

將0.25mol丙二腈和0.4mol氫化鈉加入到200ml干燥thf中，反應(yīng)1h，將0.1mol化合物vi溶于200ml干燥thf中并于-10℃將該溶液緩慢滴加到上述丙二腈溶液中，滴完后繼續(xù)反應(yīng)30min，tlc檢測反應(yīng)完全后加入100ml冰飽和nacl溶液淬滅，加乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮所得的固體加入到200ml原甲酸三甲酯中，加熱回流反應(yīng)8h，tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用甲醇重結(jié)晶得到18.2g白色固體化合物vii，兩步反應(yīng)的產(chǎn)率為67％。

實施例4

化合物viii的制備

依次將50mmol化合物vii、50mmol化合物v和200ml乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入150mmol三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)2.5h，tlc檢測反應(yīng)基本完全后減壓蒸除溶劑，加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品使用體積比為1:3的乙醇和水的混合液重結(jié)晶得到14.4g白色固體化合物viii，收率為80％。

實施例5

化合物viii的制備

依次將50mmol化合物vii、50mmol化合物v和150ml乙醇加入到圓底燒瓶中，再加入150mmol三乙胺，將圓底燒瓶置于超聲儀的水浴中，反應(yīng)物液面低于水浴液面，室溫反應(yīng)1h，tlc檢測反應(yīng)基本完全后減壓蒸除溶劑，加入100ml飽和nacl溶液，再加入乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗品使用體積比為1:3的乙醇和水的混合液重結(jié)晶得到16.7g白色固體化合物vi，收率為93％。

實施例6

化合物ix的制備

在氮氣保護下將30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)2h，tlc檢測反應(yīng)完全后減壓蒸除溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體13.5g，將該白色固體加入到60ml甲酰胺中，于180℃回流反應(yīng)2.5h后，tlc檢測反應(yīng)完全，加200ml飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到10g化合物ix，兩步反應(yīng)的總收率為80％。

實施例7

化合物ix的制備

在氮氣保護下將30mmol化合物viii和33mmol(boc)2o加入到60ml二氯甲烷中，再加入35mmol三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)2h，tlc檢測反應(yīng)完全后減壓蒸除溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到白色固體13.5g，將該白色固體加入到60ml甲酰胺中，置于微波合成儀中于100℃反應(yīng)30min后，tlc檢測反應(yīng)完全，加200ml飽和nacl溶液稀釋，再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，過層析柱純化得到11.3g化合物ix，兩步反應(yīng)的總收率為91％。

實施例8

依魯替尼化合物i的制備

在氮氣保護下將20mmol化合物ix和50ml氫氧化鈉溶液(2.5mol/l)加入到50ml甲醇中，加熱回流反應(yīng)7h，tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后旋干溶劑，加入100ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)，將上一步得到的粗品和22mmol丙烯酰氯加入到200ml干燥二氯甲烷中，再加入44mmol三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)1h，tlc檢測反應(yīng)結(jié)束后減壓旋干溶劑，加入200ml乙酸乙酯溶解，再加入100ml飽和nacl溶液，洗滌，靜置，分層，倒出下層水層，有機相再用飽和nacl溶液清洗兩次，濃縮有機相，粗品經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得到7.5g白色固體依魯替尼化合物i，兩步反應(yīng)的收率為85％。

以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。