本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，且特別涉及一種n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用及藥物。

背景技術(shù)：

老年人得病后長期臥床是一種普遍現(xiàn)象，由于絕大多數(shù)人缺乏日常的護(hù)理，因此褥瘡的發(fā)病率很高。褥瘡是臨床上常見的疾病之一，不僅患者痛苦，而且往往伴隨有許多的并發(fā)癥，導(dǎo)致病情惡化。目前治療褥瘡，有傳統(tǒng)中醫(yī)療法，高壓氧治療方法，紅外線照射治療等。這些治療方法往往都需要在醫(yī)院實(shí)施或需要專業(yè)人員指導(dǎo)，對(duì)于大多數(shù)老年患者，這有很大困難。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用，通過有效成分n-乙酰-d-氨基葡萄糖，有效緩解以及治療褥瘡，使用方便，有效緩解病患的痛苦。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療褥瘡的藥物，使用方便安全，無毒副作用，可有效緩解以及治療褥瘡，有效緩解病患的痛苦。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明提出一種n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提出一種用于治療褥瘡的藥物，其包括口服劑與搽劑，口服劑中含有10-99.9wt％的n-乙酰-d-氨基葡萄糖，搽劑中含有5-30wt％的n-乙酰-d-氨基葡萄糖。

本發(fā)明實(shí)施例的n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用及藥物的有益效果是：

n-乙酰-d-氨基葡萄糖具有促波作用，其促波作用可能與其對(duì)細(xì)胞的潤滑和保護(hù)作用有關(guān)，具體地，n-乙酰-d-氨基葡萄糖主要作為促波物質(zhì)能夠促進(jìn)細(xì)胞活力增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，其促波作用可以促進(jìn)機(jī)體對(duì)壞死的局部組織進(jìn)行清理以及產(chǎn)生新的具有活性的局部組織，恢復(fù)生理狀態(tài)。同時(shí)，n-乙酰-d-氨基葡萄糖具有提高免疫力，殺菌以及消炎作用，因此其可進(jìn)一步促進(jìn)治療褥瘡，促進(jìn)褥瘡愈合，防止二次感染，同時(shí)緩解瘙癢，防止病人會(huì)情不自禁的抓撓，加重炎癥，進(jìn)一步促進(jìn)治療褥瘡的作用。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

需注意的是，本發(fā)明較佳實(shí)施例提供的n-乙酰-d-氨基葡萄糖包括提純的n-乙酰-d-氨基葡萄糖，以及n-乙酰-d-氨基葡萄糖藥物可接受的鹽，本發(fā)明的n-乙酰-d-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽包括但不限于：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和鹽酸氫鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽等。

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用及藥物進(jìn)行具體說明。

n-乙酰-d-氨基葡萄糖是新型生化藥品，是生物體內(nèi)多種多糖的組成單位，其在臨床上是治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其也可以作為食品抗氧化劑及嬰幼兒食品添加劑。其在臨床上主要用于增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)的功能，對(duì)癌癥和惡性腫瘤起到抑制和治療作用，并且對(duì)于各種炎癥，能起到有效的治療，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)疼痛也有治療作用。

n-乙酰-d-氨基葡萄糖是一種已知物質(zhì)，分子式為c8h15no6，其結(jié)構(gòu)式(i)表示如下：

研究表明，人體正常情況下是可以產(chǎn)生n-乙酰-d-氨基葡萄糖的。且其能夠在人體內(nèi)正常存在。通過建立細(xì)菌波動(dòng)生長模型對(duì)生物波理論進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)n-乙酰-d-氨基葡萄糖可促進(jìn)生物波動(dòng)，把病態(tài)的有序性慢波轉(zhuǎn)變成正常的呈混沌狀態(tài)的快波。并且，n-乙酰-d-氨基葡萄糖具有蛋白質(zhì)保護(hù)功能，且已驗(yàn)證并證實(shí)加入n-乙酰-d-氨基葡萄糖后的蛋白質(zhì)能夠保持穩(wěn)定的生物活性。因此，n-乙酰-d-氨基葡萄糖服用安全無毒。

發(fā)明人在進(jìn)行生物波理論研究中建立了生物波動(dòng)生長的模型，并進(jìn)一步深入研究了生物波動(dòng)生長的分子機(jī)制，提出了生物有機(jī)體的生物波不斷改變的微異源變化原理。生物波變化的速度有快有慢，取決于外來環(huán)境的改變程度。機(jī)體接受有害物質(zhì)刺激后，內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)了迅速變化，促成微異源性發(fā)生，使機(jī)體與環(huán)境之間失衡，引起局部的損傷。這種損傷的出現(xiàn)從分子生物學(xué)角度來分析，是由于蛋白特別是各種酶類在改變了的條件下，特別是溫度改變和微生物代謝產(chǎn)物存在的條件下，功能不穩(wěn)定甚至功能喪失。

褥瘡(又稱壓瘡，壓力性潰瘍)，是由于某種原因，導(dǎo)致缺血引發(fā)局部炎性反應(yīng)乃至外界病原菌入侵產(chǎn)生局部感染，而使組織壞死。一般身體狀況不良病人全身情況與褥瘡發(fā)生有關(guān)，加高齡病人，因創(chuàng)傷或疾病所造成病人認(rèn)知力，感覺和運(yùn)動(dòng)性的改變、血流動(dòng)力學(xué)的變化、營養(yǎng)不良、貧血、水腫、消瘦等對(duì)褥瘡的形成起一定作用，機(jī)體的代謝受到干擾與褥瘡的長期不愈也有關(guān)。

長期存在的褥瘡不易愈合，同時(shí)由于細(xì)菌的侵入和組織破壞，使褥瘡創(chuàng)面形成一種惡臭味的膿液，這些膿性分泌物也破壞了新的上皮形成。常見的感染菌有葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌及變形桿核等，且往往是混合感染，由于褥瘡潰瘍疤痕形成，腔壁血管栓塞，抗生素很難奏效。另外持續(xù)的蛋白分解物質(zhì)自創(chuàng)面流出，引起低蛋白血癥、貧血，病人全身狀況低下，體質(zhì)虛弱，也是造成褥瘡不易愈合的原因。

而本發(fā)明中，n-乙酰-d-氨基葡萄糖能夠細(xì)胞活性增加，細(xì)胞活性增加，會(huì)加快細(xì)胞蠕動(dòng)性，促進(jìn)代謝，產(chǎn)生水分，水分的產(chǎn)生會(huì)增加組織彈性，有利于組織恢復(fù)。n-乙酰-d-氨基葡萄糖促波作用可能與其對(duì)細(xì)胞的潤滑和保護(hù)作用有關(guān)，本發(fā)明中，其促波作用可以促進(jìn)機(jī)體對(duì)壞死的局部組織進(jìn)行清理以及產(chǎn)生新的具有活性的局部組織，恢復(fù)生理狀態(tài)。具體地，n-乙酰-d-氨基葡萄糖作用于褥瘡局部后，會(huì)促進(jìn)毛細(xì)血管加快恢復(fù)速度，改善循環(huán)，消除污染腐敗組織，促使新生細(xì)胞的形成，改變損傷組織結(jié)構(gòu)，恢復(fù)到接近生理狀態(tài)，促進(jìn)與外環(huán)境的交流，進(jìn)一步恢復(fù)被受壓和損傷細(xì)胞的恢復(fù)，這對(duì)褥瘡有緩沖作用，對(duì)褥瘡的治療是有好處的。同時(shí)，n-乙酰-d-氨基葡萄糖具有提高免疫力，殺菌以及消炎作用，因此其可進(jìn)一步促進(jìn)治療褥瘡，促進(jìn)褥瘡愈合，防止二次感染，同時(shí)緩解瘙癢，防止病人會(huì)情不自禁的抓撓，加重炎癥，進(jìn)一步促進(jìn)治療褥瘡的作用。

因此本發(fā)明提供n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用，用于有效治療褥瘡，促進(jìn)褥瘡的愈合。

進(jìn)一步地，治療褥瘡藥物包括n-乙酰-d-氨基葡萄糖和藥學(xué)上可接受的載體，通過公知的不同劑型的制藥方式，制備不同劑型的有效成分為n-乙酰-d-氨基葡萄糖的治療褥瘡藥物，增大患者的選擇性。

其中，藥學(xué)上可接受的載體是指無毒的填充劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、佐劑或其它制劑輔料。例如，稀釋劑、賦形劑，如水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖液(pbs)等；填充劑，如淀粉、蔗糖等；粘合劑，如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和/或聚乙烯吡咯烷酮；表面活性劑，如十六烷醇；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣/鎂、聚乙二醇等。另外，本發(fā)明的治療高血壓的藥物還可以進(jìn)一步含有其它輔料，如香味劑、甜味劑等。

優(yōu)選地，上述治療褥瘡藥物，可以為口服劑型，其中，n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10-99.9％，例如，n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10％、20％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、90％、95％或99.5％等。其中，口服劑型為片劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑等，便于服用。

例如，藥物劑型為膠囊劑，n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10-250mg/膠囊，例如n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10mg/膠囊、15mg/膠囊、20mg/膠囊、25mg/膠囊、50mg/膠囊、60mg/膠囊、75mg/膠囊、80mg/膠囊、90mg/膠囊、100mg/膠囊、110mg/膠囊、130mg/膠囊、150mg/膠囊、170mg/膠囊、200mg/膠囊、220mg/膠囊、235mg/膠囊或250mg/膠囊等。

例如，藥物劑型為片劑，n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10-1000mg/片，例如n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為10mg/片、20mg/片、25mg/片、50mg/片、100mg/片、200mg/片、350mg/片、500mg/片、750mg/片、900mg/片或1000mg/片等，片劑中可接受載體可以為微晶纖維素、無水乳糖、硬脂酸鎂和氧化硅等等常規(guī)片劑的載體，在此不做具體限定。

同時(shí)，經(jīng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，n-乙酰-d-氨基葡萄糖可經(jīng)皮膚進(jìn)行吸收，同時(shí)，n-乙酰-d-氨基葡萄糖直接局部給藥作用效果佳，因此，優(yōu)選治療褥瘡藥物的劑型可以為外用劑型，便于局部給藥，效果佳。

優(yōu)選地，治療褥瘡藥物的劑型為外用劑型時(shí)，n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為5％-30％，例如n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為5％、6％、7％、8.5％、9％、10％、15％、18％、20％、25％或30％等。

其中，外用劑型包括洗劑、搽劑、水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑等，本?shí)施例中，優(yōu)選為洗劑或搽劑，便于操作。

外用劑型中，除n-乙酰-d-氨基葡萄糖外，還可以包括潤膚劑、聚合物、營養(yǎng)劑、表面活性劑等藥學(xué)上可接受的載體。其中，溶劑可用無菌水、蓖麻油、白油、甘油、酒精、三乙醇胺等；優(yōu)選溶劑包括酒精，一方面可以是n-乙酰-d-氨基葡萄糖充分溶解，另一方面具有揮發(fā)性，涂于皮膚帶來清涼感，提高舒適度體驗(yàn)。例如，酒精可以為酒精度數(shù)39°的酒精，同時(shí)酒精具有消毒作用，有效清理創(chuàng)口。

同時(shí)為了防止將該外用劑型涂于皮膚表面，造成皮膚干燥等問題，加重外部環(huán)境問題，優(yōu)選還可以加入潤膚劑，例如白油、甘油、凡士林、單硬脂酸山梨、乳酸十六醇酯、羊毛脂、膽固醇、硬脂酸等，其使用量可以占整個(gè)制劑的70-95％。

同時(shí)，經(jīng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，口服劑與搽劑結(jié)合使用，通過內(nèi)服外敷，效果最佳，因此，基于上述理論，本發(fā)明還提供一種用于治療褥瘡的藥物，具體地，用于治療褥瘡的藥物包括口服劑與搽劑，其中，口服劑中含有10-99.9wt％的n-乙酰-d-氨基葡萄糖，例如口服劑中含有10wt％、20wt％、30wt％、45wt％、55wt％、65wt％、75wt％、85wt％、90wt％、95wt％或99.5wt％等的n-乙酰-d-氨基葡萄糖。

搽劑中n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為5％-30wt％，例如n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為5wt％、6wt％、7wt％、8.5wt％、9wt％、10wt％、15wt％、18wt％、20wt％、25wt％或30wt％等。通過內(nèi)服外用，有效提高殺菌消炎作用，同時(shí)使生物波波動(dòng)效果最佳，從內(nèi)至外共同促進(jìn)生物體與環(huán)境和諧耦合振蕩，促進(jìn)集體對(duì)壞死組織細(xì)胞等的新陳代謝，有效緩解或治療褥瘡，同時(shí)快速促進(jìn)褥瘡愈合。

由于生物波的波動(dòng)性具有時(shí)間性，因此，根據(jù)生物波的波動(dòng)性定時(shí)給藥，本發(fā)明較佳的實(shí)施例中提供的治療褥瘡的藥物，根據(jù)自身體內(nèi)生物波的動(dòng)態(tài)，每日服用三次，優(yōu)選地，每日服用n-乙酰-d-氨基葡萄糖的有效含量為600mg-2000mg，更優(yōu)選地，每日服用n-乙酰-d-氨基葡萄糖的有效含量為2000mg，療效更佳。

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種治療褥瘡的藥物：

取130mgn-乙酰-d-氨基葡萄糖溶于1000ml酒精中，酒精的體積分?jǐn)?shù)為13％，混合均勻后，分裝至5mg/50ml/瓶的搽劑，消毒制為產(chǎn)品。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種治療褥瘡的藥物：

取200gn-乙酰-d-氨基葡萄糖、600g微晶纖維素、350g無水乳糖、220g硬脂酸鎂和30g氧化硅，按公知的制片技術(shù)和設(shè)備制成片劑，其中n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為250mg/片。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種治療褥瘡的藥物：

將100gn-乙酰-d-氨基葡萄糖按公知的制片技術(shù)和設(shè)備制成膠囊劑，其中n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為50mg/膠囊。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種治療治療褥瘡的藥物，包括配合使用的片劑以及搽劑：

取100mgn-乙酰-d-氨基葡萄糖溶于1200ml酒精中后，其中，酒精的體積分?jǐn)?shù)為16％，混合均勻后，分裝至2mg/30ml/瓶的搽劑，消毒制為搽劑產(chǎn)品。

取150mgn-乙酰-d-氨基葡萄糖，600g微晶纖維素、350g無水乳糖、220g硬脂酸鎂和30g氧化硅，按公知的制片技術(shù)和設(shè)備制成片劑，其中n-乙酰-d-氨基葡萄糖的含量為50mg/片。

實(shí)施例5

本實(shí)施例提供一種治療治療褥瘡的藥物，包括配合使用的膠囊劑以及搽劑：

其中，搽劑由實(shí)施例1提供，膠囊劑由實(shí)施例3提供。

試驗(yàn)例

①n-乙酰-d-氨基葡萄糖的促波試驗(yàn)

試驗(yàn)材料和方法：

樣品：n-乙酰-d-氨基葡萄糖純品。

實(shí)驗(yàn)材料：

菌種：奇異變形桿菌，應(yīng)符合如下生化反應(yīng)特征：動(dòng)力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、h2s(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。

培養(yǎng)基：改良lb培養(yǎng)基(組成成分：1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％ttc、ph7.2-7.4)。

試驗(yàn)方法：

對(duì)照樣：在lb平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)；

試驗(yàn)樣：在lb平板中加入濃度為0.5％的式(i)化合物，同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)。

試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)論：

在對(duì)照樣中顯示出不斷向外擴(kuò)展，間隔3小時(shí)的同心環(huán)；在試驗(yàn)樣中，不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照樣相比，在每條環(huán)上顯示出許多細(xì)小的波動(dòng)環(huán)。

本試驗(yàn)采用生物波波動(dòng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，用以n-乙酰-d-氨基葡萄糖的促波作用，結(jié)果可見n-乙酰-d-氨基葡萄糖不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加細(xì)微的波動(dòng)方式，表明n-乙酰-d-氨基葡萄糖對(duì)生物波是有促進(jìn)作用的。

②n-乙酰-d-氨基葡萄糖的毒理實(shí)驗(yàn)，包括：

1.急性毒性試驗(yàn)：包括口服、靜脈注射和最大限量給藥實(shí)驗(yàn)；

2.ames實(shí)驗(yàn)；

3.小鼠骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)；

4.鼠精子畸形實(shí)驗(yàn)；

5.小鼠睪丸染色體畸變實(shí)驗(yàn)；

6.慢性致死實(shí)驗(yàn)；

7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))實(shí)驗(yàn)；

8.傳統(tǒng)致畸實(shí)驗(yàn)；

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：n-乙酰-d-氨基葡萄糖急性毒性實(shí)驗(yàn)劑量超過2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已經(jīng)達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周實(shí)驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明n-乙酰-d-氨基葡萄糖對(duì)小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。證明n-乙酰-d-氨基葡萄糖屬無毒物質(zhì)。

③抗細(xì)菌定值作用的實(shí)驗(yàn)

選用定植桿菌進(jìn)行n-乙酰-d-氨基葡萄糖抗定植實(shí)驗(yàn)。采用原位定植、定性、定量測定技術(shù)對(duì)預(yù)服了綠膿桿菌菌液并經(jīng)不同濃度式n-乙酰-d-氨基葡萄糖治療的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腸黏膜進(jìn)行檢測，結(jié)果表明隨n-乙酰-d-氨基葡萄糖濃度的提高，抗綠膿桿菌定植能力相應(yīng)提高。

④臨床試驗(yàn)

重復(fù)實(shí)施例1-5，制得足夠多的藥物。于2016年開始陸續(xù)選擇患有褥瘡的患者50名，使用本發(fā)明制得的藥物，采用每日服用三次，每日有效劑量600mg-2000mg。

經(jīng)驗(yàn)證，92％的患者在平均使用本發(fā)明提供的藥物15天后，褥瘡情況有效得到抑制，使用2個(gè)月以后，94％的患者有效愈合或基本痊愈。

以下列舉3名具體患者進(jìn)行詳細(xì)說明：

全某，女，高血壓20多年，因突發(fā)腦中風(fēng)留下后遺癥，半身不遂，于2017年1月份患有褥瘡，身上癢，輕度化膿。后服用n-乙酰-d-氨基葡萄糖并局部外用，經(jīng)過2個(gè)月的時(shí)間，有效緩解瘙癢，同時(shí)多處化膿潰瘍處已愈合。

關(guān)某，男，高位截癱，一級(jí)殘疾，由于長期臥床，身體出現(xiàn)了褥瘡，褥瘡較為嚴(yán)重：褥瘡面積大，皮膚破潰，并且局部腐爛，使用n-乙酰-d-氨基葡萄糖口服和外用，使用2周后，潰瘍面積未增加，逐步愈合，使用兩個(gè)月后，褥瘡基本痊愈。

王某，女，2017年1月中風(fēng)，由于長期臥床，身體出現(xiàn)了褥瘡，主要為皮膚癢，輕度潰瘍。使用n-乙酰-d-氨基葡萄糖口服和外用，使用2周后，潰瘍逐步愈合，使用1.5月后，有效緩解瘙癢，褥瘡基本痊愈。

綜上所述，本發(fā)明提供的n-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療褥瘡藥物中的應(yīng)用及藥物，通過活性物質(zhì)n-乙酰-d-氨基葡萄糖，有效預(yù)防、緩解或治療潰瘍，有效促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)使用方便安全，無毒副作用。

以上所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí)施例的詳細(xì)描述并非旨在限制要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍，而是僅僅表示本發(fā)明的選定實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。