本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體而言，涉及一種花葉假杜鵑在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用及藥物。

背景技術(shù)：

花葉假杜鵑為雙子葉植物爵床科假杜鵑屬植物花葉假杜鵑(barlerialupulinalindl.)的干燥全草，鮮用或曬干?；ㄈ~假杜鵑又名七星劍、血路草、刺血紅等。有關(guān)花葉假杜鵑的藥用記載，始見(jiàn)于廣州空軍《常用中草藥手冊(cè)》。嶺南民間以地上部分入藥。其性溫，味辛、苦，入心、肝經(jīng)，通經(jīng)活絡(luò)、續(xù)筋骨、解毒消腫，主治毒蛇咬傷，犬咬傷，跌打損傷，癰腫，外傷出血等。另外，花葉假杜鵑的提取物具有抗氧化，抗?jié)?，抗糖尿病的功效?/p>

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種花葉假杜鵑在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用及藥物，其旨在提供一種用于制備治療中樞神經(jīng)變性疾病藥劑的藥物；提供一種花葉假杜鵑的新的用途。

本發(fā)明提供一種技術(shù)方案：

花葉假杜鵑在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，上述花葉假杜鵑的提取物在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用；

花葉假杜鵑的提取物主要通過(guò)以下步驟制得：將花葉假杜鵑采用溶劑進(jìn)行提取，提取后分離得到提取液；其中，花葉假杜鵑與溶劑的重量比為1:5～20。

進(jìn)一步地，上述神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病、阿爾茲海默病、亨廷頓病和tau蛋白病中的至少一種。

本發(fā)明還提供一種技術(shù)方案：

一種預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，藥物主要由包括花葉假杜鵑的原料制成。

進(jìn)一步地，上述藥物主要通過(guò)以下步驟制得：將花葉假杜鵑采用溶劑進(jìn)行提取，提取后分離得到提取液；其中，花葉假杜鵑與溶劑的重量比為1:5～20。

進(jìn)一步地，上述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或者多種。

進(jìn)一步地，上述溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-95％乙醇水溶液。

進(jìn)一步地，上述將花葉假杜鵑在30-90℃下超聲提取15-60min。

進(jìn)一步地，上述分離得到提取液后還包括對(duì)提取液濃縮、干燥。

進(jìn)一步地，上述對(duì)提取液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮、減壓濃縮或者膜濃縮；對(duì)濃縮后的提取液進(jìn)行常壓干燥、減壓干燥、真空冷凍干燥或者噴霧干燥。

本發(fā)明提供的花葉假杜鵑在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用及藥物的有益效果是：

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)花葉假杜鵑及其提取物能夠用于制備治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)元逐漸發(fā)生變性、凋亡的藥物中；其能夠保持神經(jīng)細(xì)胞健康形態(tài)和增殖，阻止或延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡，以延緩中樞神經(jīng)變性疾病的發(fā)病時(shí)間。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，應(yīng)當(dāng)理解，以下附圖僅示出了本發(fā)明的某些實(shí)施例，因此不應(yīng)被看作是對(duì)范圍的限定，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他相關(guān)的附圖。

圖1顯示了mtt法檢測(cè)的實(shí)施例1提供的藥物對(duì)l-glutamate誘導(dǎo)ht-22細(xì)胞的保護(hù)作用。

圖2顯示了顯微鏡下觀察的實(shí)施例1提供的藥物對(duì)l-glutamate誘導(dǎo)ht-22細(xì)胞的保護(hù)作用。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例的花葉假杜鵑在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用及藥物進(jìn)行具體說(shuō)明。

進(jìn)一步地，上述神經(jīng)退行性疾病為中樞神經(jīng)變性疾病。

進(jìn)一步地，上述花葉假杜鵑的提取物在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的應(yīng)用；

花葉假杜鵑的提取物主要通過(guò)以下步驟制得：將花葉假杜鵑采用溶劑進(jìn)行提取，提取后分離得到提取液；其中，花葉假杜鵑與溶劑的重量比為1:5～20。進(jìn)一步地，花葉假杜鵑與溶劑的重量比為1:10-15。

上述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或者多種。

進(jìn)一步地，上述神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病、阿爾茲海默病、亨廷頓病和tau蛋白病中的至少一種。具體地，tau蛋白病包括額顳癡呆、皮層基底節(jié)變性、皮克氏病、進(jìn)行性核上性麻痹等。

在本發(fā)明的其他實(shí)施例中，上述神經(jīng)退行性疾病也包括威爾遜氏病、朊病毒病及其他癡呆包括血管性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化(als)、急性中風(fēng)(腦中風(fēng)引起的神經(jīng)損傷)及其他外傷性損傷；腦血管意外(如，年齡相關(guān)性黃斑變性)；腦和脊髓外傷、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和青光眼。

中樞神經(jīng)變性疾病是一組以中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元逐漸發(fā)生變性、凋亡所導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)病癥。其病因大多不明，發(fā)病機(jī)制和病理表現(xiàn)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)各異。該組疾病多見(jiàn)于中老年，呈慢性或亞急性起病，進(jìn)行性加重，病程較長(zhǎng)，且多數(shù)疾病和病癥之間相互重疊，如10％左右的帕金森病合并癡呆，太平洋關(guān)島的阿爾茨海默、帕金森綜合征等。由于缺乏特異的生化、影像學(xué)和病理生理學(xué)特征，往往主要依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)作出診斷。除少數(shù)疾病(如帕金森病)依靠藥物或手術(shù)可能暫時(shí)改善臨床癥狀外，對(duì)大多數(shù)疾病目前尚無(wú)特效的治療方法。例如缺血性中風(fēng)的治療策略主要包括溶栓治療和神經(jīng)保護(hù)治療。溶栓藥物阿替普酶(rt-pa)是首個(gè)也是迄今為止唯一被fda批準(zhǔn)用于治療中風(fēng)的溶栓藥物。盡管rt-pa已經(jīng)被證實(shí)能有效治療急性缺血性中風(fēng)，但其治療時(shí)間窗窄，作用機(jī)理不明確，有出血風(fēng)險(xiǎn)，因此只有少數(shù)病人能夠及時(shí)接受rt-pa的有效治療。復(fù)方左旋多巴是治療pd的首選藥物，但患者長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、劑末惡化等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此開(kāi)展神經(jīng)保護(hù)性治療，可能推遲發(fā)病時(shí)間或延緩病情的發(fā)展，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

神經(jīng)保護(hù)治療是通過(guò)阻礙缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)涉及的一種或多種機(jī)制，在初始階段保護(hù)缺血引起的半暗帶神經(jīng)元損傷，從而阻止或延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡?？梢酝ㄟ^(guò)藥物實(shí)現(xiàn)血液迅速回流入缺血組織，從而抑制缺血所引起的生化水平、代謝水平和細(xì)胞水平上的損害。腦缺血觸發(fā)了復(fù)雜的病理生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，神經(jīng)保護(hù)治療的途徑多樣，環(huán)節(jié)不同，神經(jīng)保護(hù)的前景是很可觀的。

經(jīng)過(guò)發(fā)明人的研究以及探討發(fā)現(xiàn)，花葉假杜鵑在制備治療、輔助治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的藥物中具有較好的療效。花葉假杜鵑對(duì)中樞神經(jīng)元逐漸發(fā)生變性、凋亡具有療效?；ㄈ~假杜鵑有助于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受細(xì)胞損傷和/或抵抗神經(jīng)變性過(guò)程以及神經(jīng)元功能損害的治療劑或活性物質(zhì)。

本發(fā)明還提供一種技術(shù)方案：

一種預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物，藥物主要由包括花葉假杜鵑的原料制成。進(jìn)一步地，上述藥物主要通過(guò)以下步驟制得：將花葉假杜鵑采用溶劑進(jìn)行提取，提取后分離得到提取液；其中，花葉假杜鵑與溶劑的重量比為1:5～20。

進(jìn)一步地，上述溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、丙酮、乙酸乙酯中的一種或者多種。

進(jìn)一步地，上述溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-95％乙醇水溶液。在本實(shí)施例中，為質(zhì)量分?jǐn)?shù)95％的乙醇水溶液。

進(jìn)一步地，上述將花葉假杜鵑在30-90℃下超聲提取15-60min。

進(jìn)一步地，上述分離得到提取液后還包括對(duì)提取液濃縮、干燥。

進(jìn)一步地，上述對(duì)提取液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮、減壓濃縮或者膜濃縮；具體地，采用減壓濃縮。在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)濃縮。

對(duì)濃縮后的提取液進(jìn)行常壓干燥、減壓干燥、真空冷凍干燥或者噴霧干燥。對(duì)濃縮后的提取液進(jìn)行常壓干燥、減壓干燥、真空冷凍干燥或者噴霧干燥。具體地，在本發(fā)明中采用減壓干燥。

花葉假杜鵑對(duì)中樞神經(jīng)元逐漸發(fā)生變性、凋亡具有療效?；ㄈ~假杜鵑的提取物或者藥物具有保護(hù)神經(jīng)元損傷，從而阻止或延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡的效果；能推遲發(fā)病時(shí)間或延緩病情的發(fā)展?；ㄈ~假杜鵑制備的藥物能夠細(xì)胞保持健康形態(tài)和增殖，抑制細(xì)胞凋亡；該藥物對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用。

此外，在其他實(shí)施例中，該藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

例如：稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤(rùn)劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。

此外，為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。如：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。

此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

進(jìn)一步地，本發(fā)明實(shí)施例的藥物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等?？梢允瞧胀ㄖ苿?、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。

此外，本發(fā)明實(shí)施例的藥物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的性別、年齡、體重及個(gè)體反應(yīng)，所用的具體化合物，給藥途徑及給藥次數(shù)等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個(gè)，例如二、三或四個(gè)劑量形式給藥。

承上所述，在給藥過(guò)程中，可改變藥物組合物中各活性成分的實(shí)際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平須根據(jù)具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病況的嚴(yán)重程度以及待治療患者的病況和既往病史來(lái)選定。但是，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開(kāi)始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征和性能作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種藥物，該藥物主要由以下步驟制備：

稱取花葉假杜鵑25g，置于三角瓶中，向三角瓶中加入300ml95％乙醇水溶液，于60℃超聲提取30min，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮成浸膏狀后置于蒸發(fā)皿中蒸干，于恒溫烘箱內(nèi)(50℃)烘至恒重。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種藥物，該藥物主要由以下步驟制備：

稱取花葉假杜鵑10g，置于三角瓶中，向三角瓶中加入50ml30％乙醇水溶液，于30℃超聲提取15min，過(guò)濾，減壓濃縮成浸膏狀后置于蒸發(fā)皿中蒸干，于恒溫烘箱內(nèi)(50℃)烘至恒重。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種藥物，該藥物主要由以下步驟制備：

稱取花葉假杜鵑10g，置于三角瓶中，向三角瓶中加入200ml60％1，2-丙二醇水溶液，于90℃超聲提取60min，過(guò)濾，減壓濃縮成浸膏狀后真空冷凍干燥至恒重。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種藥物，該藥物主要由以下步驟制備：

稱取花葉假杜鵑10g，置于三角瓶中，向三角瓶中加入100ml乙酸乙酯，于60℃超聲提取45min，過(guò)濾，膜濃縮后減壓干燥至恒重。

實(shí)施例5

本實(shí)施例提供一種藥物，該藥物主要由以下步驟制備：

稱取花葉假杜鵑10g，置于三角瓶中，向三角瓶中加入150ml水，于45℃超聲提取60min，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮成浸膏狀后置于蒸發(fā)皿中蒸干，于恒溫烘箱內(nèi)(50℃)烘至恒重。

試驗(yàn)例

本試驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1得到的藥物進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)測(cè)試。

1.ht-22神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)

將(三批)ht-22細(xì)胞用胰酶(0.25％，1ml)從中皿消化下來(lái)(1min內(nèi))，吹散成單細(xì)胞懸液，加入少量胎牛血清fbs(100μl)。1000rpm離心5min，去上清，將細(xì)胞沉淀分散在3ml完全培養(yǎng)基中，取1ml細(xì)胞懸液加入到24ml完全培養(yǎng)基中，來(lái)回顛倒10次混勻，取0.1ml用于計(jì)數(shù)。稀釋至適當(dāng)?shù)募?xì)胞濃度(8×10⁴cell/ml)后，48孔板先加50μl培養(yǎng)基，使培養(yǎng)基徹底分布于孔板邊緣。種植在48孔板中(三批細(xì)胞三塊板，100μl，8×10⁴cell/ml)。邊種邊旋轉(zhuǎn)離心管，種一半孔用力吹打細(xì)胞，使之均勻，同時(shí)讓細(xì)胞懸液鋪滿孔板底部，全部種完后在顯微鏡下觀察細(xì)胞分散是否均勻，十字搖勻使細(xì)胞在孔板底部分散均勻。放置24小時(shí)(細(xì)胞融合度約為30～40％)用于實(shí)驗(yàn)。

2.mtt法測(cè)試

將實(shí)施例1中獲得藥物200μg分散于2ml完全培養(yǎng)基中，用于3×48孔板換液，做mtt實(shí)驗(yàn)。取種好細(xì)胞的48孔板，分為control(對(duì)照組)，glutamate(谷氨酸)組，nac(n-acetylcysteine)(n-乙酰半胱氨酸)組，trolox(水溶性維生素e)組和樣品組(實(shí)施例1提供的藥物組)。每組三個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)基換液，每孔200μl，每次換液前，吹打培養(yǎng)基，使藥物分散均勻。換液完37℃孵育1h后加入谷氨酸使終濃度達(dá)到3mm(6μl)。搖勻后放置在37℃培養(yǎng)24h。觀察細(xì)胞形態(tài)，并檢測(cè)細(xì)胞存活率(mtt法)，然后用20μl的mtt(5mg/ml)避光37℃孵育2h，輕輕吸去液體，每孔加200μl的dmso，搖床5min搖勻。然后用多功能酶標(biāo)儀計(jì)算490nm下各吸光值(下面圖中數(shù)據(jù)均為490nm下測(cè)得，損傷組細(xì)胞存活率約為control組的20％)。取三孔o(hù)d值，求平均值，減去空白dmso的od值，然后除以對(duì)照組的平均值標(biāo)準(zhǔn)化。三批細(xì)胞的mtt的od值的平均值用sigmaplot12.5軟件做統(tǒng)計(jì)差異。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表1所示，表1示出了control組、glutamate組、nac組，trolox組和樣品組中細(xì)胞存活率。

表1各實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞存活率對(duì)比(n＝3)

將表1中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制柱狀圖，結(jié)果如圖1所示，具體地，圖1顯示了mtt法檢測(cè)的花葉假杜鵑提取物對(duì)l-glutamate誘導(dǎo)ht-22細(xì)胞的保護(hù)作用。圖中：“+”代表相應(yīng)的試驗(yàn)組有相應(yīng)的組分，“-”代表相應(yīng)的試驗(yàn)組沒(méi)有相應(yīng)的組分。其中，**p<0.01，***p<0.001與谷氨酸組比較(單因素方差分析，dunnett法)。trolox(10μm)作為陽(yáng)性對(duì)照使用。

由圖1的結(jié)果顯示，實(shí)施例1提供的藥物對(duì)于ht-22神經(jīng)細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用。

3.顯微鏡下觀察的花葉假杜鵑提取物的保護(hù)作用

實(shí)施例1提供的藥物20μg分散于2ml完全培養(yǎng)基中，用于3×48孔板換液。取種好細(xì)胞的48孔板，分別是control組，glutamate組，glu(glutamate)+nac(n-acetylcysteine)組，glu+trolox和glu+樣品組(實(shí)施例1提供的藥物組)，每組三個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)基換液，每孔200μl，每次換液前，吹打培養(yǎng)基，使藥物分散均勻。換液完37℃孵育1h后加入谷氨酸使終濃度達(dá)到3mm(6μl)。搖勻后放置在37℃培養(yǎng)24h。最后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)，并拍照，結(jié)果如圖2所示。圖2顯示了顯微鏡下觀察的花葉假杜鵑提取物對(duì)l-glutamate誘導(dǎo)ht-22細(xì)胞的保護(hù)作用。由圖2可知，實(shí)施例1提供的藥物可以使細(xì)胞保持健康形態(tài)和增殖，抑制了l-glutamate(l-谷氨酸)引起的細(xì)胞凋亡。

從本實(shí)驗(yàn)例可知，實(shí)施例1提供的藥物能夠細(xì)胞保持健康形態(tài)和增殖，抑制細(xì)胞凋亡；該藥物對(duì)于ht-22神經(jīng)細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。