本發(fā)明涉及
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
：放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，在臨床治療過程中均不可避免地照射到一些正常組織或器官。放射性皮炎是腫瘤放射治療后皮膚最重要的輻射反應(yīng)，且發(fā)生率高，患者常感覺劇烈疼痛，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，同時(shí)也影響放射治療的順利進(jìn)行；嚴(yán)重者因此而被迫中斷放療，從而直接影響腫瘤患者的治療效果。據(jù)國(guó)內(nèi)外幾大腫瘤治療中心統(tǒng)計(jì)，約有60％～75％的癌癥患者要接受放射治療。放射性皮炎是腫瘤治療過程中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為93.8％，且91.1％出現(xiàn)于照射404gy以前，其中濕性脫皮的發(fā)生率為10％～15％，另有資料顯示，乳腺癌患者放療結(jié)束時(shí)約10％會(huì)發(fā)生濕性脫皮。放射性皮炎發(fā)生的機(jī)制主要是表皮的生發(fā)層細(xì)胞和皮下血管的變化，首先是照射部位毛細(xì)血管反射性擴(kuò)張，進(jìn)一步可引起血管損傷和微循環(huán)障礙，進(jìn)行性的微血管阻塞，使皮膚形成壞死潰瘍。現(xiàn)在目前應(yīng)用于臨床的預(yù)防治療放射性皮炎的藥物主要有三乙醇胺乳膏和奧克噴，兩類藥物的價(jià)格大體在200-500元/支，腫瘤患者多療程的放化療本身經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就重，很多患者因經(jīng)濟(jì)原因不愿應(yīng)用以上兩種藥物。黃芩苷具有提高吞噬細(xì)胞的吞噬功能，提高非特異性免疫力的作用，還具有促進(jìn)成輻射損傷纖維細(xì)胞恢復(fù)，增強(qiáng)增殖活性的作用；而且黃芩苷對(duì)血管緊張素ⅱ受體有拮抗作用，血管緊張素ⅱ受體拮抗劑則有明顯增強(qiáng)促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原的合成的作用。黃芩苷對(duì)缺氧/復(fù)氧時(shí)微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)。但是，由于黃芩苷親水性弱，在皮膚累計(jì)透過率低，限制其在皮膚外用制劑的應(yīng)用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明就是針對(duì)上述存在的缺陷而提供一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠及其制備方法。本發(fā)明給藥方便、患者順應(yīng)性好、刺激性小、釋放性能良好，本發(fā)明制劑能夠提高難溶性藥物黃芩苷的溶出速率，使到達(dá)有效部位的黃芪苷劑量增加。本發(fā)明的一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠及其制備方法技術(shù)方案為，一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠，原料包括黃芩苷、維生素e和泊洛沙姆。所述泊洛沙姆包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188.一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠，還包括丙二醇、磷酸鹽緩沖液、冰片和乙醇。一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠，由按重量比的以下成分組成：2-4％黃芩苷、2-4％維生素e、15-20％泊洛沙姆407、1-5％泊洛沙姆188、1-3％丙二醇、8-12％磷酸鹽緩沖液、1-3％冰片、15-25％乙醇，余量為純化水。一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠，由按質(zhì)量百分比的以下成分組成：3％黃芩苷、3％維生素e、17％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、2％丙二醇、10％磷酸鹽緩沖液、2％冰片、20％乙醇，余量為純化水。一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠的制備方法，步驟如下：(1)取泊洛沙姆均勻散布于純化水表面，放置12-36h，充分?jǐn)嚢韬箪o置冷藏，充分溶脹后作為a藥；(2)取黃芩苷、維生素e溶于丙二醇和乙醇混合液中，加入冰片，用磷酸鹽緩沖液攪拌溶解，作為b藥；(3)將b藥加入a藥中，加純化水?dāng)嚢杈鶆虻玫接糜谥委煼派湫云ぱ椎臏孛裟z。所述步驟(1)中的泊洛沙姆包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。步驟(1)中取泊洛沙姆均勻散布于純化水表面，放置24h。步驟(2)中黃芩苷過六號(hào)篩。所述的一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠的制備方法，具體為：(1)取泊洛沙姆407170g、泊洛沙姆18830g，均勻散布于300g純化水表面，放置24h，充分?jǐn)嚢韬箪o置于冰箱中冷藏，完全溶解充分溶脹，作為a藥；(2)將過六號(hào)篩的30g黃芩苷、30g維生素溶于20g丙二醇以及200g乙醇混合液中，并加入20g冰片，再加100g磷酸鹽緩沖液攪拌溶解，作為b藥；(3)將b藥邊攪拌邊加入a藥中，最后加純化水至1000g，攪勻即得到用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為自由基在放射損傷的發(fā)生中占有十分重要的地位。黃芩苷具有抗氧化、抑制過氧化脂質(zhì)的生成、清除自由基的作用，可預(yù)防氧自由基引起的成纖維細(xì)胞的損傷。維生素e能清除自由基，具有抗氧化作用，能維持酶活性,增加線粒體和生物膜的功能，使細(xì)胞膜不受氧化破壞。并且維生素e為脂溶劑，反復(fù)使用可促進(jìn)皮膚吸收，滋潤(rùn)皮膚使皮膚有光澤和彈性，改善局部血液循環(huán)和組織營(yíng)養(yǎng)狀況。黃芩苷和維生素e對(duì)放射性皮炎的治療具有協(xié)同作用，黃芩苷、維生素e的藥理作用為其防治放射性皮炎提供了理論依據(jù)。由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188合理配比，制備的溫敏凝膠具有反向熱凝膠性質(zhì)，即在低溫時(shí)為液態(tài)，當(dāng)升溫至室溫或體溫時(shí)可成為半固態(tài)凝膠。在此過程中，疏水性藥物包裹于聚氧丙烯疏水內(nèi)核中，能根據(jù)用藥部位的體溫迅速由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài)，起到緩慢釋藥，延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間的作用。與涂膜劑、軟膏劑、乳膏劑、傳統(tǒng)凝膠劑相比，具有給藥方便、患者順應(yīng)性好、刺激性小、釋放性能良好等優(yōu)勢(shì)，還可提高難溶性藥物黃芩苷的溶出速率。以黃芩苷和維生素e為主藥，選用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188合理配比研制的復(fù)方芩e溫敏凝膠，將為放射性皮炎的防治帶來新的選擇。本發(fā)明的有益效果為：1、組方的先進(jìn)性，由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188配合制備的溫敏凝膠，與傳統(tǒng)外用制劑劑型相比，具有給藥方便、患者順應(yīng)性好、刺激性小、釋放性能良好等優(yōu)勢(shì)；此外，而溫敏凝膠制劑還可提高難溶性藥物黃芩苷的溶出速率，使到達(dá)有效部位的黃芪苷劑量增加。通過對(duì)基質(zhì)處方進(jìn)行優(yōu)化，采用最先進(jìn)的均勻設(shè)計(jì)法，對(duì)6因素16水平的均勻設(shè)計(jì)進(jìn)行綜合評(píng)分，優(yōu)化黃芩苷溫敏凝膠特別是通過建立兩種模型對(duì)黃芩苷溫敏凝膠的處方進(jìn)行優(yōu)化。黃芩苷外用溫敏凝膠的最優(yōu)處方為3％黃芩苷，3％維生素e，17％泊洛沙姆407和3％泊洛沙姆188；膠凝溫度、膠凝時(shí)間及凝膠長(zhǎng)度分別為(32.1±0.3)℃，(17.3±2.1)s。2、采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型考察制劑的治療效果，使用清潔級(jí)豚鼠建立放射性皮炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，使試驗(yàn)對(duì)象更具代表性；治療效果采用與常用藥物比較的方式，試驗(yàn)結(jié)果更加可靠，具有先進(jìn)性。3、本發(fā)明的用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠配方合理，與現(xiàn)有技術(shù)中同類藥物相比，本發(fā)明原料價(jià)格低，，能夠大大降低患者的治療費(fèi)用。具體實(shí)施方式：為了更好地理解本發(fā)明，下面用具體實(shí)例來詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但是本發(fā)明并不局限于此。實(shí)施例1一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠，由按質(zhì)量百分比的以下成分組成：3％黃芩苷、3％維生素e、17％泊洛沙姆407、3％泊洛沙姆188、2％丙二醇、10％磷酸鹽緩沖液、2％冰片、20％乙醇，余量為純化水。所述的一種用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠的制備方法，具體為：(1)取泊洛沙姆407170g、泊洛沙姆18830g，均勻散布于300g純化水表面，放置24h，充分?jǐn)嚢韬箪o置于冰箱中冷藏，完全溶解充分溶脹，作為a藥；(2)將過六號(hào)篩的30g黃芩苷、30g維生素溶于20g丙二醇以及200g乙醇混合液中，并加入20g冰片，再加100g磷酸鹽緩沖液攪拌溶解，作為b藥；(3)將b藥邊攪拌邊加入a藥中，最后加純化水至1000g，攪勻即得到用于治療放射性皮炎的溫敏凝膠。實(shí)驗(yàn)例1黃芩苷溫敏凝膠與原料藥體外釋放速率的比較方法采用《中國(guó)藥典》2015年版槳法測(cè)定，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為(37±0.5)℃，以900ml蒸餾水為溶出介質(zhì)。稱取10mg黃芩苷原料藥粉以及實(shí)施例1制備的溫敏凝膠適量(相當(dāng)于黃芩苷10mg)各3份置透析袋中，用塑料夾封口，置于溶出介質(zhì)中。分別在5、10、15、30、60、120、240、360、420min取樣10ml，立即用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液2ml待測(cè)，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度下保存的新鮮介質(zhì)3ml。在275nm波長(zhǎng)下測(cè)定續(xù)濾液中黃芩苷的量，計(jì)算黃芩苷的累積釋放量。結(jié)果表明溫敏凝膠能明顯提高黃芩苷的釋藥速率(見表1)。表1黃芩苷原料與制備的黃芩苷溫敏凝膠中黃芩苷的釋藥速率實(shí)驗(yàn)例2均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)本試驗(yàn)為6因素試驗(yàn)，且各因素間可能有交互作用，因此選用的均勻設(shè)計(jì)表需可以容納7個(gè)或7個(gè)以上因素，根據(jù)方開泰編著的《均勻設(shè)計(jì)與均勻設(shè)計(jì)表》一書所述通常加“*”的均勻設(shè)計(jì)表有更好的均勻性，應(yīng)優(yōu)先選用，因此選用加“*”的均勻設(shè)計(jì)表，滿足容納7因素且30水平以下的均勻設(shè)計(jì)表有u*16(1612)、u*18(1811)、u*22(2211)、u*24(249)、u*26(2611)、u*28(288)、u*30(3013)，30水平以上的均勻設(shè)計(jì)表因?yàn)樵囼?yàn)次數(shù)較多，不優(yōu)先考慮使用，以上7個(gè)均勻設(shè)計(jì)表的7因素使用表比較見表2-1。最佳的均勻設(shè)計(jì)表應(yīng)為試驗(yàn)次數(shù)少且偏差小，因此我們將試驗(yàn)次數(shù)與偏差的乘積進(jìn)行比較，乘積較小的的均勻設(shè)計(jì)表有u*16(1612)、u*18(1811)、u*28(288)，三個(gè)表的乘積差別不大，故選擇試驗(yàn)次數(shù)最少的u*16(1612)作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)表，u*16(1612)表及使用表見表2-2，表2-3。表2-1均勻設(shè)計(jì)表的使用表比較均勻設(shè)計(jì)表試驗(yàn)次數(shù)偏差試驗(yàn)次數(shù)與偏差乘積u*16(1612)160.27694.4304u*18(1811)180.22474.0446u*22(2211)220.21954.8290u*24(249)240.21985.2752u*26(2611)260.19675.1142u*28(288)280.15504.3400u*30(3013)300.19245.7720表2-2u*16(1612)均勻設(shè)計(jì)表123691111461014152281231113331211381144167659553131627667291657711821338815141210199235716101069154141111101581121212144115101313110111281414516496151595146416161311732表2-3u*16(1612)使用表因素水平范圍的確定根據(jù)溫敏凝膠中各因素的用量及實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)確定該凝膠各因素水平的范圍，確定范圍結(jié)果見表2-4。表2-4因素水平的范圍表(g)參照表2-4確定的因素水平的范圍，將各因素的范圍等距分為16水平，并按表2-2排列完成因素水平設(shè)計(jì)表，結(jié)果見表2-5。表2-5因素水平設(shè)計(jì)表(g)擬水平測(cè)試及綜合評(píng)分按表2-5取試驗(yàn)號(hào)規(guī)定的各因素的量及擬定處方規(guī)定的其他組分的量，按法制備溫敏凝膠，以凝膠溫度、凝膠時(shí)間、凝膠長(zhǎng)度為主要考察指標(biāo)，各考察指標(biāo)滿分為50分，其中凝膠溫度在32℃賦予最高分，凝膠溫度每升高或降低0.1℃，依次減少2分；凝膠時(shí)間越短，得分越高；凝膠長(zhǎng)度越短，得分越高。完成試驗(yàn)后進(jìn)行單項(xiàng)評(píng)分和綜合評(píng)分，結(jié)果見表2-6。表2-6考察指標(biāo)評(píng)分統(tǒng)計(jì)表結(jié)果回歸方程采用均勻設(shè)計(jì)軟件uniformdesignversion3.00(農(nóng)業(yè)部特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)植物及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心)將各因素水平值對(duì)綜合評(píng)分值y回歸得方程：y＝-2.01+20.4x1+20.7x2+0.265x3+10.1x4+4.12x5+10.1x6-x12+0.00434x1x2-0.999x22-0.0196x32-4.90x42-0.980x52-1.01x62，樣本容量n＝16，r＝0.9999，檢驗(yàn)值ft＝2.038·1014，臨界值f(0.05,13,2)＝19.52，ft>f(0.05,13,2)，回歸方程具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。處方配比根據(jù)各因素水平規(guī)定范圍，采用所得方程求最大值，結(jié)果見表2-7。表2-7方程求最大值結(jié)果因素每100g成品最佳加入量/g預(yù)期綜合評(píng)分最大值黃芩苷30.4維生素e29.4.0泊洛沙姆407171.7143±8.61×10-6泊洛沙姆18831.02丙二醇18.9冰片20.7根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮，該溫敏凝膠的處方比例為：每1000g溫敏凝膠含有30g黃芩苷、30g維生素e、170g泊洛沙姆407、30g泊洛沙姆188、20g丙二醇、20g冰片。2.3驗(yàn)證性試驗(yàn)按優(yōu)選出的最佳配比制備3批乳膏樣品，其膠凝溫度、膠凝時(shí)間及凝膠長(zhǎng)度分別為(32.1±0.3)℃，(17.3±2.1)s，(0±0)cm。按1.6項(xiàng)進(jìn)行單項(xiàng)評(píng)分和綜合評(píng)分，結(jié)果綜合評(píng)分與方程預(yù)期最大值均相近，表明均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選的因素水平可靠，處方合理，結(jié)果見表2-8。表2-8驗(yàn)證性試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例3通過建立豚鼠ⅱ度放射性皮炎動(dòng)物模型，研究溫敏凝膠對(duì)豚鼠放射性皮炎的作用。方法:在整理歸納相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選用sl-1800型varian加速器，6mev電子線，吸收計(jì)量率400cgy〃min-1，照射距離1m，吸收劑量40gy，對(duì)豚鼠腿部裸露皮膚側(cè)面照射1次產(chǎn)生放射性皮炎，建立ⅱ度放射性皮炎的豚鼠模型。豚鼠60只，共分6組，每組10只，分為模型組，正常組(基質(zhì))，陽性藥組(三乙醇胺乳膏400g〃kg－1)，溫敏凝膠高、中、低(1000，500，100g〃kg－1)劑量組，連續(xù)治療28d后，以創(chuàng)面形態(tài)學(xué)(創(chuàng)面紅腫面積，創(chuàng)面分泌物多少及結(jié)痂程度)、創(chuàng)面愈合率(采用紙片增重法進(jìn)行評(píng)價(jià)，用透明薄紙貼于創(chuàng)面上，勾勒出創(chuàng)面形狀，再以此為模板，將質(zhì)地均勻的硬紙板剪成同樣大小，然后將紙板稱重，記錄質(zhì)量。如用藥第1天，紙片重為g1，用藥第14天，紙片重為g14，則創(chuàng)面愈合率h％＝(g1－g14)/g1×100％。愈合率越大，療效越好)考察指標(biāo)，對(duì)溫敏凝膠的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。結(jié)果:與正常組比較，模型組創(chuàng)面紅腫面積較大，創(chuàng)面分泌物較多，無結(jié)痂；與模型組比較，三乙醇胺乳膏組、溫敏凝膠高、中劑量組之間的創(chuàng)面愈合率明顯增加(p＜0.01)(見表3)，且均能加速創(chuàng)面愈合，減少創(chuàng)面分泌物。結(jié)論:溫敏凝膠高、中劑量與市售三乙醇胺乳膏藥效相當(dāng)，對(duì)豚鼠放射性皮炎均有較好的治療效果。表3溫敏凝膠對(duì)豚鼠創(chuàng)面愈合率的影響注:與正常組比較*p＜0.01；與模型組比較**p＜0.01。驗(yàn)證溫敏凝膠治療放射性皮炎的療效。方法：2000年6月～2004年6月在我科住院治療接受放療且出現(xiàn)ⅱ度放射性皮炎的乳腺腫瘤患者50例,年齡46～69歲,平均55歲?；颊呔?0coγ線或6～8mv-x線照射。按照抽簽法，將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組:采用溫敏凝膠高計(jì)量(1000g/kg/d)均勻地涂在創(chuàng)面上,厚度1mm,每4～6h換藥1次,創(chuàng)面暴露。對(duì)照組:用三乙醇胺乳膏敷于患處,每4～6h換藥1次。兩組均于換藥前先用無菌生理鹽水清洗創(chuàng)面,將原來的殘留藥物及滲出物洗凈,有水泡創(chuàng)面先用無菌注射器將水泡液體抽盡。保持創(chuàng)面濕潤(rùn),直到創(chuàng)面愈合。兩組病人性別、年齡、病情、療程、照射劑量,皮損面積無顯著性差異(p<0.05)，具有可比性。結(jié)果：觀察組用藥后12～24h創(chuàng)面疼痛與搔癢癥狀明顯減輕,2～3d后創(chuàng)面滲出液減少,蛻皮減輕,4～6d后逐漸出現(xiàn)新生肉芽,創(chuàng)面干燥,新生皮膚紅嫩柔軟,未留疤痕。創(chuàng)面愈合時(shí)間為5～18d,平均10.0d；對(duì)照組創(chuàng)面愈合時(shí)間7～21d,平均14.2d,兩組創(chuàng)面愈合時(shí)間比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,t＝2.69,p<0.05,有顯著性意義。與對(duì)照組比較，觀察組的創(chuàng)面愈合率明顯增加(p＜0.01)(見表4)。表4溫敏凝膠對(duì)放射性皮炎愈合率的影響注:與對(duì)照組比較*p＜0.01。當(dāng)前第1頁12