本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及抗hiv整合酶抑制劑德特格韋與抗腫瘤藥物伊立替康聯(lián)合使用，減少伊立替康的毒性反應(yīng)，增加腫瘤患者的體質(zhì)，即提高腫瘤患者耐受伊立替康的使用劑量，延長(zhǎng)腫瘤患者使用伊立替康的時(shí)間。
背景技術(shù)：
：伊立替康臨床用于治療晚期結(jié)直腸癌，與5-氟尿嘧啶和亞葉酸(lv)聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者；作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30-90分鐘，第1天；lv400mg/m2應(yīng)該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時(shí)間相同，第1天；5-fu400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2天持續(xù)靜脈輸注(總量2400mg/m2,輸注46-48小時(shí))。每2周重復(fù)。伊立替康的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉(用藥24小時(shí)后發(fā)生)。尋找與抗腫瘤藥物伊立替康聯(lián)合使用的藥物，減少伊立替康導(dǎo)致的腹瀉，減少因腹瀉導(dǎo)致的腸功能障很有必要。德特格韋(dolutegravir，)是美國(guó)fda批準(zhǔn)的整合酶抑制劑，劑量為50mg，每日1次，能快速抑制hiv復(fù)制，是hiv整合酶抑制劑，旨在與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑聯(lián)合用于既往已治療過、或初治hiv-1成人和12歲及以上體重至少40千克兒童感染者，但德特格韋與抗腫瘤藥物伊立替康或其活性代謝物7-乙基-10羥基喜樹堿(sn-38)聯(lián)合使用，預(yù)防或治療減少伊立替康或sn-38的毒性反應(yīng)，減少伊立替康或sn-38導(dǎo)致的腹瀉，減少因腹瀉導(dǎo)致的腸功能障礙出現(xiàn)的飲食量下降，增加腫瘤患者的體質(zhì)，提高腫瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用劑量，延長(zhǎng)腫瘤患者使用伊立替康或sn-38時(shí)間的作用未見報(bào)道。本發(fā)明人通過大量的研究發(fā)現(xiàn)德特格韋與抗腫瘤藥物伊立替康或sn-38聯(lián)合使用，可以明顯減少伊立替康或sn-38的毒性反應(yīng)，抑制抗腫瘤藥物伊立替康或sn-38導(dǎo)致的腹瀉，減少因腹瀉導(dǎo)致的腸功能障，增加飲食量，增加腫瘤患者的體質(zhì)，提高腫瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用劑量，延長(zhǎng)腫瘤患者使用伊立替康或sn-38的時(shí)間?；诖?，本發(fā)明人發(fā)明了德特格韋與伊立替康聯(lián)合或sn-38使用，減少伊立替康或sn-38的毒性反應(yīng)，減少伊立替康或sn-38導(dǎo)致的腹瀉，減少因腹瀉導(dǎo)致的腸功能障礙出現(xiàn)的飲食量下降，增加腫瘤患者的體質(zhì)，提高腫瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用劑量，延長(zhǎng)腫瘤患者使用伊立替康或sn-38的時(shí)間。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了德特格韋與抗腫瘤藥物伊立替康或sn-38聯(lián)合使用，減少伊立替康或sn-38的毒性反應(yīng)，即減少伊立替康或sn-38導(dǎo)致的腹瀉和，減少因腹瀉導(dǎo)致的腸功能障礙，增加腫瘤患者對(duì)伊立替康或sn-38的耐受，延長(zhǎng)腫瘤患者使用伊立替康或sn-38的時(shí)間，增加伊立替康或sn-38的使用劑量。本發(fā)明提供的德特格韋的使用劑量范圍是25mg～500mg。具體實(shí)施例實(shí)驗(yàn)例1抗hiv蛋白酶抑制劑德特格韋對(duì)伊立替康用藥導(dǎo)致的毒性的影響1.1藥品與試劑德特格韋(純度99.5％，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司)鹽酸伊立替康(純度99.5％，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：spf級(jí)c57小鼠，雄性，體重20g-22g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)為：scxk(京)2012-0001。1.2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1.2.1伊立替康連續(xù)用藥導(dǎo)致的毒性模型小鼠制備、分組及給藥雄性小鼠60只，體重20-22g，取60只，分為6組，即正常組，伊立替康組，伊立替康+德特格韋5mg/kg組，伊立替康+德特格韋25mg/kg組，伊立替康+德特格韋50mg/kg組，伊立替康+德特格韋100mg/kg組，每只小鼠腹腔注射伊立替康50mg/kg，各德特格韋組在給予伊立替康50mg/kg同時(shí)給予相應(yīng)劑量的德特格韋。伊立替康連續(xù)腹腔注射4天，各德特格韋組連續(xù)給藥5天，計(jì)算給藥期間體重與攝食量，統(tǒng)計(jì)伊立替康致小鼠遲發(fā)性腹瀉的評(píng)分，評(píng)價(jià)量表如下:大便正常:0分；大便稀軟：1分；濕的和未成形的大便，有moderateperianal的包衣著色：2分；水樣，水樣伴肛周嚴(yán)重的著色：3分，計(jì)算造模5天的平均分?jǐn)?shù)。比較伊立替康組與伊立替康+德特格韋各組的差異，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)。1.2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1和表2結(jié)果顯示伊立替康腹腔注射50mg/kg，連續(xù)注射4天，可明顯減輕模型小鼠的體重、攝食量，增加5天平均腹瀉分?jǐn)?shù)(與正常組比較，p<0.01)；伊立替康+德特格韋5mg/kg組，伊立替康+德特格韋25mg/kg組，伊立替康+德特格韋50mg/kg組，伊立替康+德特格韋100mg/kg組灌胃給藥組明顯增加模型小鼠的體重、攝食量，降低5天平均腹瀉分?jǐn)?shù)(與伊立替康組比較，p<0.5或p<0.01)。表1德特格韋對(duì)伊立替康連續(xù)用藥導(dǎo)致的毒性模型小鼠體重和攝食量的影響組別體重(g)5天總攝食量(g)正常組35.5±1.94.6±0.5伊立替康組22.0±1.7#2.3±0.3#伊立替康+德特格韋5mg/kg23.7±1.6*2.8±0.4*伊立替康+德特格韋25mg/kg26.0±1.9**3.2±0.6**伊立替康+德特格韋50mg/kg27.0±1.8**3.5±0.8**伊立替康+德特格韋100mg/kg29.0±2.0**3.9±0.7**#，p<0.01，與正常組比較；*，p<0.05，**，p<0.01，與伊立替康組比較表2德特格韋對(duì)伊立替康連續(xù)用藥導(dǎo)致的毒性模型小鼠腹瀉評(píng)分的影響組別5天平均腹瀉分?jǐn)?shù)正常組0.1±0.1伊立替康組2.4±0.3#伊立替康+德特格韋5mg/kg1.8±0.5*伊立替康+德特格韋25mg/kg1.5±0.4**伊立替康+德特格韋50mg/kg1.2±0.3**伊立替康+德特格韋100mg/kg1.0±0.3**#，p<0.01，與正常組比較；*，p<0.05，**，p<0.01，與伊立替康組比較實(shí)驗(yàn)例2抗hiv蛋白酶抑制劑德特格韋對(duì)伊立替康用藥的荷瘤裸鼠生存期影響2.1藥品與試劑德特格韋乙醇鹽(純度99.5％，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司)利托那韋(純度99.4％，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司)鹽酸伊立替康(純度99.5％，購(gòu)買于上海翰香生物科技有限公司)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：balb/c裸鼠spf級(jí)，雄性，體重20g-22g，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)為：scxk(京)2012-0001。2.2實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果2.2.1伊立替康連續(xù)用藥的荷瘤裸鼠分組及給藥荷瘤裸鼠60只，體重20-22g，取60只，分為6組，即正常組，伊立替康組，伊立替康+德特格韋5mg/kg組，伊立替康+德特格韋25mg/kg組，伊立替康+德特格韋50mg/kg組，伊立替康+德特格韋100mg/kg組，除正常組動(dòng)物外，各組小鼠均腹腔注射伊立替康60mg/kg，各德特格韋組在給予伊立替康60mg/kg同時(shí)給予相應(yīng)劑量的德特格韋。伊立替康連續(xù)腹腔注射4天，各德特格韋組連續(xù)給藥7天，計(jì)算動(dòng)物存活時(shí)間，7天結(jié)束時(shí)，動(dòng)物未死亡，記為144小時(shí)。比較伊立替康組與伊立替康+德特格韋各組的動(dòng)物存活時(shí)間差異。組間進(jìn)行t檢驗(yàn)。2.2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3結(jié)果顯示伊立替康腹腔注射60mg/kg，連續(xù)注射4天，可明顯增加動(dòng)物死亡，減少存活時(shí)間(與正常組比較，p<0.01)；伊立替康+德特格韋5mg/kg組，伊立替康+德特格韋25mg/kg組，伊立替康+德特格韋50mg/kg組，伊立替康+德特格韋100mg/kg組明顯減少動(dòng)物死亡，增加存活時(shí)間(與伊立替康組比較，p<0.5或p<0.01)。表3德特格韋對(duì)伊立替康連續(xù)用藥的荷瘤裸鼠存活時(shí)間影響組別平均存活時(shí)間(h)正常組144伊立替康組87±39#伊立替康+德特格韋5mg/kg127±20*伊立替康+德特格韋25mg/kg136±17**伊立替康+德特格韋50mg/kg144**伊立替康+德特格韋100mg/kg144**#，p<0.01，與正常組比較；*，p<0.05，**，p<0.01，與伊立替康組比較。當(dāng)前第1頁(yè)12