本發(fā)明涉及制劑，具體涉及一種維生素d?3的包合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及含所述維生素d?3包合物的制劑（如碳酸鈣d3片）及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、維生素d3具有促進(jìn)鈣吸收、誘導(dǎo)鈣磷沉著、防止佝僂病等重要作用，然而，國(guó)民普遍存維生素d3缺乏的現(xiàn)象，大量人群需要額外補(bǔ)充維生素d3。為了滿足人體補(bǔ)充維生素d３的需求，行業(yè)技術(shù)研究人員已經(jīng)開發(fā)出碳酸鈣-維生素d3復(fù)方口服固體制劑（包括顆粒劑、片劑、咀嚼片等）、阿侖膦酸鈉維d3片等制劑。

2、然而，開發(fā)含維生素d3的制劑有非常多的技術(shù)難點(diǎn)，包括：維生素d3對(duì)光、氧、酸敏感，在上述條件下很容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差，導(dǎo)致含量降低、雜質(zhì)增高；維生素d3在制劑中的單位劑量極低，制劑中通常僅含60~200?iu（1.5~5.0μg），因此與大量的其它主藥與輔料混合時(shí)，很難混合均勻，難以符合制劑混合均勻度的藥用標(biāo)準(zhǔn)rsd＜6。因此，維生素d3的前處理（即制備制劑包合物）尤為重要。

3、英國(guó)專利gb2037773a公開了一種維生素d3和β-環(huán)糊精包合物的制備方法，制備維生素?d?與環(huán)糊精包合物的方法，其中維生素d與環(huán)糊精反應(yīng)的反應(yīng)摩爾比為1：2-6。然而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該方法雖然可以充分溶解維生素d3，使分散均勻度達(dá)到要求，但因制備過程中制得的包合物穩(wěn)定性差，無(wú)法滿足長(zhǎng)期穩(wěn)定性的藥用要求。

4、中國(guó)專利cn112716904a公開了一種碳酸鈣和維生素d3的復(fù)合制劑配方，旨在降低維生素d3和環(huán)糊精包合物的吸潮性，克服黏沖問題，同時(shí)降低制劑的的吸濕性。但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該方案同樣沒有克服包合物和制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和均勻性的問題。

5、雖然本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)嘗試多種手段來(lái)提高維生素d3的穩(wěn)定性、改善均勻度，但是目前仍然僅有一兩家公司的維生素d3制劑包合物符合藥用要求，且價(jià)格高昂。

6、因此，行業(yè)需要提供一種長(zhǎng)期穩(wěn)定性好、均勻度高、制備簡(jiǎn)單、成本較低的含維生素d3制劑包合物及其制備方法，同時(shí)提供用所述制劑包合物制備含維生素d3的制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的至少一種缺陷，提供一種包合率高、收率高、長(zhǎng)期穩(wěn)定性好、制備簡(jiǎn)單、成本較低的含維生素d3包合物及其制備方法，同時(shí)提供用所述包合物制備穩(wěn)定穩(wěn)定性好、均勻度高、成本較低的含維生素d3的制劑。

2、本發(fā)明提供的維生素d3包合物，以質(zhì)量百分比計(jì)，包括：

3、維生素d3????????????????0.05~0.75%；

4、羥丙基-β-環(huán)糊精?????????80.00~99.50%；

5、抗氧化劑????????????????1.00~10.00%；

6、抗粘劑??????????????????0.00~5.00%。

7、其中抗氧化劑為丁基化的羥基甲苯(bht)、維生素e和抗壞血酸鈉三者的組合；所述丁基化的羥基甲苯(bht)、維生素e和抗壞血酸鈉的質(zhì)量百分比為1~2:2~3:1~3。由此制得的維生素d3包合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性好，含量穩(wěn)定，可常溫保存24個(gè)月以上。優(yōu)選的，三者的質(zhì)量比為2:3:2，由此制得的維生素d3包合物可常溫保存36個(gè)月以上。

8、優(yōu)選的，抗粘劑為滑石粉，抗粘劑的質(zhì)量百分比為0.5~5.00%。由此，在制備包合物時(shí)可以避免粘壁，收率更高。

9、更優(yōu)選的，維生素d3包合物由以下組分和質(zhì)量百分比組成：維生素d3?0.25%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.75%、丁基化的羥基甲苯(bht)?2?%、維生素e?3%、?抗壞血酸鈉2?%、滑石粉2?%，由此制得的包合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性好，含量穩(wěn)定，可常溫保存至少36個(gè)月，含量均勻度高，收率高。

10、本發(fā)明提供的維生素d3包合物的制備方法，包括以下步驟：

11、?s1：將維生素d3、抗氧化劑溶解于乙醇中，得溶液1；

12、?s2：將羥丙基-β-環(huán)糊精加入純化水中，再加入抗粘劑，得溶液2；

13、?s3：將溶液1和溶液2混合，得溶液3；

14、?s4：將溶液3用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得維生素d3包合物；

15、?s5：過60目篩。

16、優(yōu)選的，所述乙醇濃度為60%~99.5%，更優(yōu)選的，所述乙醇濃度為99.5%。

17、本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明所述維生素d3包合物的制劑，其特征在于，所述制劑由以下組份和質(zhì)量百分?jǐn)?shù)組成：

18、?維生素d3包合物????0.01~1%；

19、?活性物質(zhì)a?????????30~90%；

20、?稀釋劑????????????5~60%；

21、?崩解劑????????????1~10%；

22、?粘合劑????????????1~10%；

23、?潤(rùn)滑劑????????????0.1~3%。

24、?其中活性物質(zhì)a為鈣鹽或者阿侖膦酸鈉，所述稀釋劑為微晶纖維素，所述崩解劑為交交聯(lián)聚維酮，?所述粘合劑為聚維酮，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。

25、在一些實(shí)施例中，所述鈣鹽為碳酸鈣。

26、優(yōu)選的，所述含維生素d3包合物的制劑為碳酸鈣d3片，由以下組份和質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成：維生素d3包合物?0.1%、碳酸鈣82%、微晶纖維素10.4%、交聯(lián)聚維酮3%、聚維酮4%、硬脂酸鎂0.5%。

27、優(yōu)選的，所述含維生素d3包合物的制劑為碳酸鈣d3咀嚼片，由以下組份和質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成：維生素d3包合物0.05%、碳酸鈣62.5%、甘露醇30.45%、山梨醇5%、二氧化硅1%、草莓香精0.5%、硬脂酸鎂0.5?%。

28、優(yōu)選的，所述含維生素d3包合物的制劑為碳酸鈣d3顆粒，由以下組成和質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成：維生素d3包合物?0.1%、碳酸鈣82%、甘露醇5%、蔗糖5.4%.、預(yù)膠化淀粉3%、聚維酮4%、甜橙香精0.5%。

29、優(yōu)選的，所述含維生素d3包合物的制劑為阿侖磷酸鈉片，由以下組份和質(zhì)量分?jǐn)?shù)組成：維生素d3包合物23%、阿侖膦酸鈉7?%、?30%微晶纖維素、30%乳糖、5%預(yù)膠化淀粉、4%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.5%膠態(tài)二氧化硅、0.5%硬脂酸鎂。優(yōu)選的，含維生素d3包合物的制劑為碳酸鈣d3片，包括：維生素d3包合物?0.1%、碳酸鈣82%、微晶纖維素10.4%、交聯(lián)聚維酮3%、聚維酮4%、硬脂酸鎂0.5%。

30、優(yōu)選的所述含維生素d3包合物的制劑為藥用制劑。

31、實(shí)施方式

32、為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用以解釋本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

33、實(shí)施例1

34、按下表1配比制備維生素d3包合物，制備方法為：將包合材料、加入純化水中，再加入抗粘劑，配制成濃度為3%的包合材料溶液；將維生素d3、抗氧化劑加入99.5%乙醇，攪拌使其溶解，配制成濃度為1%的維生素d3溶液；將包合材料溶液和維生素d3溶液混合，攪拌均勻；開啟噴霧干燥機(jī)，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度不低于80℃，預(yù)熱至少5min。開始噴液，噴霧干燥過程，調(diào)節(jié)風(fēng)向使噴霧干燥機(jī)中的物料流動(dòng)狀態(tài)良好。過60目篩。

35、表1?組份和配比

36、

37、

38、實(shí)施例2

39、制備方法同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.2%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.80%、bht3%、維生素e?2%、維生素c鈉3%、滑石粉1%。

40、實(shí)施例3

41、制備方法基本同實(shí)施例1，其中乙醇濃度為60%，配比如下：維生素d3為0.05%、羥丙基-β-環(huán)糊精91.95%、bht?1%、維生素e?3%、維生素c鈉3%、滑石粉1%。

42、實(shí)施例4

43、制備方法基本同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.75%、羥丙基-β-環(huán)糊精92.25%、bht?2%、維生素e?3%、維生素c鈉2%。

44、實(shí)施例5

45、用實(shí)施例1制得的包合物制備碳酸鈣d3片，按表2配比制備碳酸鈣d3片，制備方法如下：稱取純化水和粘合劑，攪拌下緩緩加入粘合劑，攪拌至完全溶解，得到澄清透明溶液，靜置備用。將碳酸鈣、稀釋劑加入制粒鍋，進(jìn)行充分混合；加入濃度5%的粘合劑溶液進(jìn)行制粒、干燥；干燥結(jié)束后，使用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，將干顆粒加入柱式料斗混合機(jī)，再加入維生素d3包合物、崩解劑、潤(rùn)滑劑混合，混合轉(zhuǎn)速10rpm，混合時(shí)間10分鐘，混合結(jié)束取樣檢測(cè)混合均勻度；將總混顆粒按碳酸鈣600mg、維生素d125iu壓制素片；配制包衣液，將素片投入包衣鍋中，設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度為50-80℃?，霧化壓力1-2bar，素片預(yù)熱約15分鐘后開啟噴槍噴灑薄膜包衣液，包衣增重約2.5%。

46、表2?組份和配比

47、

48、實(shí)施例6

49、用實(shí)施2制得的包合物，參照實(shí)施例5的配比和方法制備碳酸鈣d3片。

50、實(shí)施例7

51、用實(shí)施3制得的包合物，參照實(shí)施例5的配比和方法制備碳酸鈣d3片。

52、對(duì)比例1

53、制備方法同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.25%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.75%、bht3.5%、維生素e3.5%、滑石粉2%。

54、對(duì)比例2

55、制備方法同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.25%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.75%、bht4.0%、維生素e?3.0%、滑石粉2%。

56、對(duì)比例3

57、制備方法同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.25%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.75%、維生素e?3.0%、維生素c鈉4%、滑石粉2%。

58、對(duì)比例4

59、制備方法同實(shí)施例1，配比如下：維生素d3為0.25%、羥丙基-β-環(huán)糊精90.75%、bht3.5%、維生素c鈉3.5%、滑石粉2%。

60、性能測(cè)試

61、一、包合率測(cè)定

62、取實(shí)施例1-4和對(duì)比例1-4制得的維生素d3包合物適量，觀察噴霧干燥過程，并測(cè)定d3包合率、收率，并考察穩(wěn)定性。包合率計(jì)算方法：維生素d3包合率?=(維生素d3投料量-維生素d3包合物表面的維生素d3含量?)?/維生素d3投料量?×100%。

63、表3?包合率、收率和噴霧干燥過程

64、

65、由考察結(jié)果可知，當(dāng)維生素d3、羥丙基-β-環(huán)糊精?以0.01-0.75%：80.00-99.50%配比時(shí)，包合率均大于95%，符合要求（>90%)；尤其是當(dāng)維生素d3與羥丙基-β-環(huán)糊精的配比為0.25：90.75時(shí)，包合率均達(dá)98%以上。

66、二、收率考察

67、收率計(jì)算方法：收率=60目以下維生素d3包合物/維生素d3包合物制備投入物料重量*100%。

68、表4?包合率、收率和噴霧干燥過程

69、

70、由考察結(jié)果可知，實(shí)施例和對(duì)比例收率均高于85%，符合要求（>80%)?？拐硠┗鄣募尤肟蛇M(jìn)一步改善粘壁現(xiàn)象，進(jìn)而提升收率，使收率達(dá)90%以上。其中實(shí)施例1收率達(dá)95.5%。

71、三、含量考察

72、取實(shí)施例1-4和對(duì)比例1-4制得的維生素d3包合物適量，考察0、3、6、12、24、36月d3的含量。

73、表5?長(zhǎng)期條件維生素d3含量考察

74、

75、na：未測(cè)定。

76、由含量考察結(jié)果可知，抗氧化劑丁基化的羥基甲苯(bht)、維生素e和抗壞血酸鈉對(duì)于包合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性有至關(guān)重要的影響，三者缺一不可，三者按1~2:2~3:1~3配比時(shí)，制備的包合物維生素d3含量在24個(gè)月內(nèi)均保持在90%以上，而當(dāng)三者配比為2:3:2時(shí)，制備的包合物維生素d3含量在36個(gè)月均保持90%以上。而對(duì)比例含量在3月或6月時(shí)即下降至90%以下，不符合要求。

77、三、碳酸鈣d3片質(zhì)量考察

78、取實(shí)施例5、6、7制備的碳酸鈣d3片作為樣品1、樣品2、樣品3，取惠爾鈣爾奇碳酸鈣片作為對(duì)比1，按照英國(guó)藥典bp2019含量均勻度的方法，測(cè)定維生素d3含量均勻度和含量，結(jié)果如表6和表7。

79、表6?含量均勻度考察結(jié)果

80、

81、表7?維生素d3含量考察結(jié)果

82、

83、由考察結(jié)果可知，以本發(fā)明制備的維生素d3包合物為原料，按照本發(fā)明處方和制備方法制備的碳酸鈣d3片含均高、含量在36個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。

84、綜上，本發(fā)明提供的維生素d3包合物包合率高、收率高、穩(wěn)定保存時(shí)間長(zhǎng)；含本發(fā)明維生素d3包合物的含維生素d制劑，均勻度高、穩(wěn)定保存時(shí)間長(zhǎng)，同時(shí)成本較低。

85、顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明技術(shù)方案所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式的限定。凡在本發(fā)明權(quán)利要求書的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。