本發(fā)明涉及藥物，特別是涉及一種用于抑制早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝癌是一種常見的惡性消化道腫瘤，是全球第六大常見的癌癥與第三大致死癌種。每年有大量患者因肝癌失去生命，僅2020年共有83萬死亡病例被報道。肝癌嚴(yán)重威脅著人民群眾的生命健康，尤其是在一些發(fā)展中國家，因此對于肝癌的治療具有十分重要的臨床意義。

2、目前肝癌的治療仍以傳統(tǒng)的化療與手術(shù)治療為主，手術(shù)治療是早期與中期肝癌最有效的治療方式之一，通過外科手術(shù)直接將腫瘤組織進行切除，可極大緩解患者的腫瘤負(fù)擔(dān)，延長患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量。但外科手術(shù)往往無法將肝癌組織從肝臟中徹底移除從而導(dǎo)致手術(shù)切緣殘余的腫瘤細(xì)胞再次復(fù)發(fā)，另一方面手術(shù)過程中會有腫瘤細(xì)胞經(jīng)破損的血管進入血液循環(huán)從而發(fā)生轉(zhuǎn)移，也會促進腫瘤術(shù)后再次復(fù)發(fā)。據(jù)統(tǒng)計，早期肝癌術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率高達(dá)50％。

3、索拉非尼等常規(guī)腫瘤血管新生抑制類藥物雖然可用于早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，但是其治療效果有限，且全身用藥具有明顯的毒副作用。大量的研究報道顯示，肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)除與明顯的血管新生有關(guān)外，與處于免疫抑制的腫瘤微環(huán)境也密切相關(guān)，因此這為我們抑制術(shù)后復(fù)發(fā)提供了新的治療策略。目前腫瘤血管新生抑制劑和免疫檢查點抗體的聯(lián)合使用被報道，可在一定程度上抑制肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)，但兩種藥物的響應(yīng)率和療效有限，加之長時間治療誘導(dǎo)的嚴(yán)重毒副作用，極大限制了這一策略的進一步發(fā)展，因此尚未有用于早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)防治的有效治療手段，嚴(yán)重降低了術(shù)后腫瘤患者的總體生存期與生活質(zhì)量。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種有效抑制肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的的智能納米藥物。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明包括如下技術(shù)方案。

3、一種創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其包含血小板膜和載藥納米顆粒，所述血小板膜包覆所述載藥納米顆粒；

4、所述載藥納米顆粒中含有腫瘤新生血管生成抑制劑；

5、所述血小板膜表面連接有anti-pdl1抗體。

6、優(yōu)選地，所述腫瘤新生血管生成抑制劑為索拉非尼。

7、本發(fā)明還提供了上述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

8、本發(fā)明還提供了上述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物在制備防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用。

9、本發(fā)明還提供了上述的靶向型智能納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

10、步驟1：制備所述載藥納米顆粒；

11、步驟2：獲得所述血小板膜；

12、步驟3：將所述血小板膜分散在水中，加入所述載藥納米顆粒，超聲，使所述血小板膜包覆在所述載藥納米顆粒的表面，離心，取沉淀；

13、步驟4：將步驟3所得沉淀用活化劑a處理后，再與過量的用活化劑b處理后的anti-pd-l1抗體混合，反應(yīng)，離心，取沉淀，即得所述靶向型智能納米藥物。

14、本發(fā)明設(shè)計并合成了一種新型的具有腫瘤術(shù)后切緣靶向性的智能納米藥物。其表面的血小板膜可靶向腫瘤切除所形成的創(chuàng)口，而且在創(chuàng)口愈合后可憑借血小板膜與anti-pdl1抗體的腫瘤靶向性繼續(xù)在腫瘤組織富集，在抑制腫瘤血管新生的同時，激活免疫系統(tǒng)，殺傷殘余腫瘤。該新型納米遞藥系統(tǒng)可顯著提高腫瘤新生血管生成抑制劑(索拉非尼)與anti-pdl1聯(lián)合使用的療效，改善藥物的生物分布，降低二者聯(lián)用所導(dǎo)致的毒副作用，并極大減少早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。該納米平臺以生物惰性的介孔二氧化硅為主體，生物來源的血小板膜為重要構(gòu)成部分，二者均具有十分良好的生物相容性，故該智能納米藥物在具有強大的術(shù)后復(fù)發(fā)抑制能力的同時，具有較為優(yōu)秀的生物安全性。

15、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和有益效果：

16、(1)本發(fā)明的創(chuàng)口靶向的納米遞藥系統(tǒng)(智能納米藥物)，通過增加藥物的水溶性與術(shù)后殘余腫瘤組織富集效果來提高生物利用度，相比于傳統(tǒng)的用藥策略，可降低其毒副作用，改善藥物的生物分布，并且可顯著提高腫瘤新生血管生成抑制劑(索拉非尼)與anti-pdl1聯(lián)合使用的療效，降低早期肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者的生存期。

17、(2)本發(fā)明利用了血小板膜的術(shù)后創(chuàng)口靶向性以及獨特的腫瘤組織靶向性，從而使得其能特異性在術(shù)后殘存腫瘤組織周圍聚集，增強腫瘤滲透性和治療效果，而且血小板膜的引入可有效阻止在血液循環(huán)中索拉非尼從介孔硅內(nèi)部的滲出，從而降低藥物的毒副作用。

技術(shù)特征：

1.一種創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其特征在于，其包含血小板膜和載藥納米顆粒，所述血小板膜包覆所述載藥納米顆粒；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其特征在于，所述腫瘤新生血管生成抑制劑為索拉非尼。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其特征在于，所述載藥納米顆粒是由介孔二氧化硅納米顆粒包載腫瘤新生血管生成抑制劑而得。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其特征在于，所述介孔二氧化硅納米顆粒的粒徑為50nm～200nm，孔徑為4nm～10nm，電荷為-15mv～-25mv；和/或，

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物，其特征在于，所述創(chuàng)口靶向型智能納米藥物中腫瘤新生血管生成抑制劑的含量為5％～20％；和/或，

6.權(quán)利要求1-5任一項所述的創(chuàng)口靶向型智能納米藥物在制備抗腫瘤藥物、或者防治腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選地，所述腫瘤為肝癌。

7.一種權(quán)利要求1-5任一項所述的靶向型智能納米藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的靶向型智能納米藥物的制備方法，其特征在于，

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的靶向型智能納米藥物的制備方法，其特征在于，所述制備載藥納米顆粒的步驟包括：將介孔二氧化硅納米顆粒與索拉非尼混合，反應(yīng)，離心，即得所述載藥納米顆粒。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的靶向型智能納米藥物的制備方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅納米顆粒與索拉非尼的投料比為5:1～1:5；和/或，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種創(chuàng)口靶向型智能納米藥物及其制備方法和應(yīng)用。所述創(chuàng)口靶向型智能納米藥物包含血小板膜和載藥納米顆粒，所述血小板膜包覆所述載藥納米顆粒；所述載藥納米顆粒中含有腫瘤新生血管生成抑制劑；所述血小板膜表面連接有anti?PDL1抗體。該創(chuàng)口靶向型智能納米藥物可顯著提高腫瘤新生血管生成抑制劑(索拉非尼)與anti?PDL1聯(lián)合使用的療效，改善藥物的生物分布，降低二者聯(lián)用所導(dǎo)致的毒副作用，并極大減少早期肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，在具有強大的術(shù)后復(fù)發(fā)抑制能力的同時，具有較為優(yōu)秀的生物安全性。

技術(shù)研發(fā)人員：李素萍,聶廣軍,李博朝,戚飛龍
受保護的技術(shù)使用者：廣東粵港澳大灣區(qū)國家納米科技創(chuàng)新研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30