本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，特別是涉及含有plk1抑制劑的藥物在制備治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌的藥物中的應用。

背景技術：

1、卵巢高鈣血癥型小細胞癌(small?cell?carcinoma?of?the?ovary-hypercalcemic?type，sccoht)是一類原發(fā)于卵巢的高度惡性、預后極差的罕見婦科腫瘤，迄今為止全球病例報道不超過500例。卵巢高鈣血癥型小細胞癌常見于年輕女性(14個月-58歲，中位發(fā)病年齡24歲)。此腫瘤極易復發(fā)，預后不良，患者1年存活率僅為50％，5年存活率不足10％。

2、由于卵巢高鈣血癥型小細胞癌的罕見性，臨床隨機對照試驗很難開展，目前尚無標準的治療方案。且卵巢高鈣血癥型小細胞癌惡性程度極高，預后極差，新型治療藥物的研發(fā)成為臨床治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌亟需解決的問題?？茖W研究發(fā)現(xiàn)，目前卵巢高鈣血癥型小細胞癌的潛在治療藥物主要有：①表觀治療，如ezh2抑制劑、組蛋白去乙?；?hdac)抑制劑、賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lsd1)抑制劑；②激酶抑制劑，如酯氨酸激酶(rtk)抑制劑、cdk4/6抑制劑；③免疫治療，pd-1單抗。但是并不是所有患者都對這些藥物有反應。

3、雖然卵巢高鈣血癥型小細胞癌是一種罕見的卵巢惡性腫瘤，但是在人口龐大的中國，仍有不少患者及家庭飽受此疾病的折磨。因此發(fā)明新的治療方式對卵巢高鈣血癥型小細胞癌患者的治療意義深遠，或許能為這個疾病的治療增添一份希望。

4、因此，臨床上亟需提供具有普適性、施用方便、治療效果好的卵巢高鈣血癥型小細胞癌治療藥物。

技術實現(xiàn)思路

1、鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供含有plk1抑制劑的藥物在制備治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌的藥物中的應用和含有plk1抑制劑的藥物在制備抑制卵巢高鈣血癥型小細胞癌病灶生長的藥物中的應用，用于解決現(xiàn)有技術中的問題。

2、為實現(xiàn)上述目的及其他相關目的，本發(fā)明提供含有plk1抑制劑的藥物在制備治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌的藥物中的應用和含有plk1抑制劑的藥物在制備抑制卵巢高鈣血癥型小細胞癌病灶生長的藥物中的應用。作為一種新的可能對卵巢高鈣血癥型小細胞癌病人有效的治療藥物，能延長卵巢高鈣血癥型小細胞癌患者的生命。

3、本發(fā)明第一方面提供了含有plk1抑制劑的藥物在制備治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌的藥物中的應用。

4、plk1抑制劑：plk1抑制劑是plk1蛋白的抑制劑，plk1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，plk1在多種癌癥中高表達，是腫瘤的快速增殖所必須的，且在一些癌癥中，常與較差的預后有關，推斷認為plk1作為致癌基因加快腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，plk1抑制劑可plk1蛋白的功能和活性。

5、卵巢高鈣血癥型小細胞癌(sccoht)是一種原發(fā)于卵巢罕見且高度侵襲性的卵巢惡性腫瘤。卵巢高鈣血癥型小細胞癌的基因組為二倍體，以smarca4的突變和smarca2的表達缺失為特征。免疫組織化學染色中兩者所編碼的brg1和brm蛋白表達的缺失成為了病理診斷中鑒別該腫瘤的重要手段。由于其是一種罕見的卵巢癌，目前的研究多為回顧性研究，并沒有隨機對照研究，國際上暫無公認的最佳治療方案。

6、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物中的plk1抑制劑選自：bi?2536、cfi-400945、way-619275、tak-960dihydrochloride、rigosertib(on-01910)、onvansertib(pcm-075、nms-1286937、nms-p937)、tc-s?7005、hmn-176、mps1-in-2、on1231320，也稱為gbo-006、sbe13?hydrochloride、hmn-214、tak-960、ro3280、mln0905、gw843682x、rigosertib(on-01910)sodium、gsk461364、volasertib(bi?6727)、sbp-7455、bl-918、mrt68921?dihydrochloride、lyn-1604dihydrochloride、ulk-101、lyn-1604?2hcl。

7、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物還包含有藥學上可接受的載體、賦形劑和/或穩(wěn)定劑。

8、所述載體藥學上可接受的載體包括一種或多種選自下列的組分：粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。

9、所述賦形劑包括羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸鎂。

10、所述穩(wěn)定劑包括已二酸、dl-丙氨酸、dl-樟腦、d-山梨糖醇溶液、d-龍腦、d-山梨糖醇、d-甘露醇、l-抗壞血酸硬脂酸酯、l-抗壞血酸鈉、l-天冬氨酸、l-天冬氨酸鈉、l-精氨酸、1-薄荷醇、β-環(huán)糊精、抗壞血酸、氨基乙磺酸、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、瓊脂、黃原膠、木糖醇、袧櫞酸、袧櫞酸鈣。

11、所述粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預明膠化淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿。

12、所述填充劑包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、濃縮糖、糖膏糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油、氫化植物油-1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預明膠化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸鈣和木糖醇。

13、所述潤滑劑的例子包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鋅。

14、所述助流劑包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅和滑石粉。

15、所述崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林鉀、預明膠化淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉和淀粉羥基乙酸鈉。

16、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物制成口服用的固體、半固體或液體制劑。

17、優(yōu)選地，所述含有plk1抑制劑的藥物的制劑包括片劑、顆粒劑、微粒劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、混懸劑、乳劑、內(nèi)服的液體制劑、糖漿劑或干糖漿劑；或在制備制劑之前，先將所述的含有plk1抑制劑的藥物制成微粒。

18、優(yōu)選地，將所述的含有plk1抑制劑的藥物制成微囊、毫微囊、微球或毫微球。

19、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物通過口服、舌下、霧化、皮下、靜脈、皮透、腸道的方式施用。

20、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物人體用量以plk1抑制劑計為2-10mg/kg。

21、所述含有plk1抑制劑的藥物人體用量以plk1抑制劑計選自2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或10.0mg/kg。

22、本發(fā)明還提供了含有plk1抑制劑的藥物在制備抑制卵巢高鈣血癥型小細胞癌病灶生長的藥物中的應用。

23、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物中的plk1抑制劑選自：bi?2536、cfi-400945、way-619275、tak-960dihydrochloride、rigosertib(on-01910)、onvansertib(pcm-075、nms-1286937、nms-p937)、tc-s?7005、hmn-176、mps1-in-2、on1231320，也稱為gbo-006、sbe13?hydrochloride、hmn-214、tak-960、ro3280、mln0905、gw843682x、rigosertib(on-01910)sodium、gsk461364、volasertib(bi?6727)、sbp-7455、bl-918、mrt68921?dihydrochloride、lyn-1604dihydrochloride、ulk-101、lyn-1604?2hcl。

24、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物還包含有藥學上可接受的載體、賦形劑和/或穩(wěn)定劑。

25、所述載體藥學上可接受的載體包括一種或多種選自下列的組分：粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。

26、所述賦形劑包括羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉乙醇酸哪、乳糖和硬脂酸鎂。

27、所述穩(wěn)定劑包括已二酸、dl-丙氨酸、dl-樟腦、d-山梨糖醇溶液、d-龍腦、d-山梨糖醇、d-甘露醇、l-抗壞血酸硬脂酸酯、l-抗壞血酸鈉、l-天冬氨酸、l-天冬氨酸鈉、l-精氨酸、1-薄荷醇、β-環(huán)糊精、抗壞血酸、氨基乙磺酸、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、白蛋白、硫、肌醇、茴香粉、乙醇、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、可可脂、羧乙烯基聚合物、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、瓊脂、黃原膠、木糖醇、袧櫞酸、袧櫞酸鈣。

28、所述粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預明膠化淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿。

29、所述填充劑包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、濃縮糖、糖膏糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸氫鈣、果糖、棕櫚硬脂酸甘油酯、甘油、氫化植物油-1型、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預明膠化淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸鈣和木糖醇。

30、所述潤滑劑的例子包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鋅。

31、所述助流劑包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅和滑石粉。

32、所述崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林鉀、預明膠化淀粉、藻酸鈉、十二烷基硫酸鈉和淀粉羥基乙酸鈉。

33、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物制成口服用的固體、半固體或液體制劑。

34、優(yōu)選地，所述含有plk1抑制劑的藥物的制劑包括片劑、顆粒劑、微粒劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、混懸劑、乳劑、內(nèi)服的液體制劑、糖漿劑或干糖漿劑；或在制備制劑之前，先將所述的含有plk1抑制劑的藥物制成微粒。

35、優(yōu)選地，將所述的含有plk1抑制劑的藥物制成微囊、毫微囊、微球或毫微球。

36、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物通過口服、舌下、霧化、皮下、靜脈、皮透、腸道的方式施用。

37、作為本發(fā)明的某些實施方案，所述含有plk1抑制劑的藥物人體用量以plk1抑制劑計為2-10mg/kg。

38、所述含有plk1抑制劑的藥物人體用量以plk1抑制劑計選自2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、或10.0mg/kg。

39、如上所述，本發(fā)明的含有plk1抑制劑的藥物在制備治療卵巢高鈣血癥型小細胞癌的藥物中的應用和含有plk1抑制劑的藥物在制備抑制卵巢高鈣血癥型小細胞癌病灶生長的藥物中的應用，具有以下有益效果：

40、對卵巢高鈣血癥型小細胞癌治療有很好的效果，還能有效抑制卵巢高鈣血癥型小細胞癌病灶生長，見效快，施用后13天即可產(chǎn)生明顯治療效果。