本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種索馬魯肽可溶性微針貼片。

背景技術(shù)：

1、目前多數(shù)大分子生物藥物和疫苗的遞送使用皮下、皮內(nèi)或肌肉注射給藥方式，注射給藥途徑幾乎適用于任何類型的藥物分子進(jìn)人人體，是一種成本低、速度快、直接的給藥方式，但其缺點(diǎn)也很明顯，那就是患者注射時(shí)疼痛、長期注射導(dǎo)致注射部位損傷、且不適合患者自行使用等。將注射針頭縮小到微米尺度，并將大量的針狀結(jié)構(gòu)排列在基座上就構(gòu)成了微創(chuàng)透皮給藥設(shè)備—微針系統(tǒng)，微針可以穿透角質(zhì)層和表皮至真皮，微針攜帶的藥物經(jīng)真皮層的毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)。由于微針足夠小，可以避免刺激神經(jīng)纖維或刺穿血管，是一種無創(chuàng)、高效的透皮給藥方法，具有良好的患者依從性。

2、微針根據(jù)制備材料和帶藥特性可分為多種，包括固體微針、涂層微針、中空微針、可溶脹微針和可溶性微針等?？扇苄晕⑨?dissolvable?microneedles,dmn)是由含有藥物的水溶性與可生物降解材料制成，當(dāng)微針刺入皮膚后，針體可在皮膚組織液內(nèi)自行溶解或分解，治療藥物被釋放到皮膚中，從而達(dá)到給藥的目的。可溶性微針具有給藥效率高、生物相容性好、易于制造、成本低等特點(diǎn)，是目前的研究熱點(diǎn)。

3、索馬魯肽(semaglutide)是諾和諾德公司研制開發(fā)的一款glp-1類似物，在天然glp-1的8位進(jìn)行氨基酸替換和26位進(jìn)行脂肪酸側(cè)鏈修飾，使其具有較長的半衰期。注射液于2017年經(jīng)fda批準(zhǔn)上市，不足之處為傳統(tǒng)注射給藥途徑的通病，2019年口服片劑獲批上市，避免了針頭的使用，而極低的生物利用度和高變異性又成為了用藥的障礙。目前諸多研究利用微針進(jìn)行胰島素、glp-1類似物等糖尿病大分子藥物的遞送，索馬魯肽注射液用于糖尿病適應(yīng)癥的用量為每周一次注射1mg，減重適應(yīng)癥的用量為每周一次注射2.4mg，一般的微針系統(tǒng)載藥能力較低，只能輸送亞毫克劑量的藥物，限制了載藥微針遞送索馬魯肽的實(shí)踐應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的之一在于提供一種索馬魯肽可溶性微針貼片組合物，該可溶性微針貼片組合物的針體材料可以只由高濃度索馬魯肽組成，極大的提高了微針貼片中索馬魯肽的載藥量。此外，本發(fā)明中的可溶性微針貼片組合物在調(diào)節(jié)血糖方面的效果比索馬魯肽口服片劑提高了近40倍，極大地提升了本發(fā)明中的可溶性微針貼片組合物的生物利用度。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種索馬魯肽可溶性微針貼片組合物，包括針體材料和背襯層材料，針體材料包括索馬魯肽。

3、本發(fā)明所述索馬魯肽是glp-1受體激動(dòng)劑，其可以如wo2006/097537的實(shí)施例4所述制備，并且也被稱為n6,26-{18-[n-(17-羧基十七碳酰基)-l-γ-谷氨?；鵠-10-氧代-3,6,12,15-四氧雜-9,18-二氮雜十八碳?；鶀-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-l-精氨酸]人胰高血糖素樣肽1(7-37)，參見who?drug?informationvol.24,no.1,2010(seq?id?no:57)。

4、優(yōu)選技術(shù)方案中針體溶液由索馬魯肽溶液組成，索馬魯肽的質(zhì)量百分比濃度為20％～40％。

5、可選技術(shù)方案中針體材料包括索馬魯肽和透明質(zhì)酸鈉，針體溶液中索馬魯肽質(zhì)量百分比濃度為0.25％～15％，透明質(zhì)酸鈉質(zhì)量百分比濃度為4％～15％；針體溶液還可以進(jìn)一步包括甘露醇，質(zhì)量百分比濃度為1％～5％；所述針體材料還可以包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素中的至少一種。

6、優(yōu)選技術(shù)方案中背襯層材料包括透明質(zhì)酸鈉或者由透明質(zhì)酸鈉組成，背襯層溶液中透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量百分比濃度為15％；背襯層材料還包括聚乙烯吡咯烷酮。

7、本發(fā)明還提供了上述可溶性微針貼片組合物的制備方法，包括以下步驟：

8、s1：配制針體溶液和背襯層溶液；

9、s2：將所述針體溶液加入微針陰模中，離心，干燥；

10、s3：加入背襯層溶液，離心，然后干燥、脫模，制得所述可溶性微針貼片組合物。

11、其中離心步驟具體為2236g離心力下離心5min。

12、本發(fā)明主要以透明質(zhì)酸鈉為背襯層材料，采用兩步模具澆筑法制備索馬魯肽可溶性微針貼片。針體液無論是由高濃度索馬魯肽組成、或者進(jìn)一步包含透明質(zhì)酸鈉、進(jìn)一步包含索馬魯肽保護(hù)劑如甘露醇、或者進(jìn)一步包含成型材料聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素中的一種或多種，制備的微針均具有尖銳尖端的金字塔形狀，微針的機(jī)械強(qiáng)度表明其具有良好的皮膚刺入能力。

13、針體液只由高濃度索馬魯肽組成，能夠極大的提高微針給藥系統(tǒng)中索馬魯肽的載藥量，克服了普通微針貼片載藥能力低、索馬魯肽通過微針給藥量不足的弊端。在健康小鼠的貼敷中能夠有效的控制血糖；在糖尿病小鼠模型中，相同的給藥量，本發(fā)明的索馬魯肽微針貼片能夠達(dá)到與皮下注射給藥相似的降糖效果，為索馬魯肽降糖減重等制藥用途提供了新劑型選擇。

14、附圖

15、圖1實(shí)施例1～6制備的索馬魯肽可溶性微針貼片形貌；

16、圖2實(shí)施例1、3、6制備的索馬魯肽可溶性微針貼片sem圖像；

17、圖3實(shí)施例1～6制備的索馬魯肽可溶性微針貼片機(jī)械強(qiáng)度；

18、圖4實(shí)施例1～6制備的索馬魯肽可溶性微針貼片離體豬皮穿刺性能檢測；

19、圖5微針貼片的小鼠葡萄糖耐受測試；

20、圖6糖尿病小鼠降糖效果測試。

技術(shù)特征：

1.一種索馬魯肽可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述可溶性微針貼片組合物包括針體材料和背襯層材料；所述針體材料包括索馬魯肽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述針體溶液由索馬魯肽溶液組成，其中索馬魯肽的質(zhì)量百分比濃度為20％～40％。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述針體材料包括索馬魯肽和透明質(zhì)酸鈉，其中針體溶液中索馬魯肽質(zhì)量百分比濃度為0.25％～15％，透明質(zhì)酸鈉質(zhì)量百分比濃度為4％～15％。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述針體材料還包括甘露醇，針體溶液中質(zhì)量百分比濃度為1％～5％。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述針體材料還包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羥丙甲纖維素中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述背襯層材料包括透明質(zhì)酸鈉。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述背襯層材料由透明質(zhì)酸鈉組成，背襯層溶液中透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量百分比濃度為15％。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的可溶性微針貼片組合物，其特征在于：所述背襯層材料還包括聚乙烯吡咯烷酮。

9.權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述可溶性微針貼片組合物的制備方法，其特征在于：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于：所述離心步驟具體為2236g離心力下離心5min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種索馬魯肽可溶性微針貼片組合物，所述可溶性微針貼片組合物包括針體材料和背襯層材料；所述針體材料可以只由高濃度索馬魯肽溶液構(gòu)成。本發(fā)明能夠極大的提高微針貼片中索馬魯肽的載藥量，在相同的給藥量下，能夠達(dá)到與皮下注射給藥相同的降糖效果，為索馬魯肽降糖減重等制藥用途提供了新劑型選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：彭虎紅,喻進(jìn),羅艷華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：杭州中美華東制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2