本公開(kāi)涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種新的司美格魯肽的口服固體藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、glp-1受體激動(dòng)劑是一類作用于胰腺β細(xì)胞上的glp-1受體的降糖藥，具有增加胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌和減輕體重的作用，目前已成為治療2型糖尿病的有效方法之一。司美格魯肽屬于glp-1激動(dòng)劑類藥物，臨床主要用于2型糖尿病伴有心血管疾病的患者，以及在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

2、glp-1受體激動(dòng)劑多為復(fù)雜的多肽類大分子結(jié)構(gòu)，由于多肽、蛋白質(zhì)容易受到消化道的酶、胃酸的滅活，使得大分子難于穿透胃腸道黏膜，生物利用度很低，因此，目前市場(chǎng)上主要為注射劑型。但是，注射療法畢竟是有創(chuàng)、有痛苦的給藥方式，導(dǎo)致患者依從性較低。2019年9月，諾和諾德公司開(kāi)發(fā)的司美格魯肽片(商品名rybelsus)在美國(guó)批準(zhǔn)上市，這是首個(gè)上市的glp-1受體激動(dòng)劑口服制劑，大大增加了患者的依從性，是glp-1受體激動(dòng)劑治療史上的一次飛躍。

3、中國(guó)專利cn104203266b公開(kāi)了一種包含第一類型顆粒和第二類型顆粒的藥物組合物以及該組合物的制備方法。中國(guó)專利cn105963685b公開(kāi)了一種包含glp-1激動(dòng)劑和n-(8-(2-羥基苯甲酰)氨基)辛酸鈉(snac)的固體組合物。盡管對(duì)于司美格魯肽片劑的改進(jìn)已有許多報(bào)道，但其口服生物利用度非常低，僅為0.4％-1.0％，這就必然導(dǎo)致患者用藥次數(shù)增加，同時(shí)相應(yīng)帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)壓力，因此，亟需找到提高口服生物利用度的解決辦法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)，吸收促進(jìn)劑n-(8-(2-羥基苯甲酰)氨基)辛酸鈉(snac)的粒徑范圍對(duì)口服施用肽(特別是glp-1肽)的體外溶出具有顯著性影響，粒徑過(guò)大會(huì)導(dǎo)致口服施用肽(特別是glp-1肽)的溶出降低，只有控制snac粒徑在一定范圍內(nèi)才能保證口服施用肽(特別是glp-1肽)的溶出符合要求。所以為了提高口服施用肽(特別是glp-1肽)的溶出速度，應(yīng)適當(dāng)控制snac粒徑范圍，從而有效地控制制劑中口服施用肽(特別是glp-1肽)的溶出速度，進(jìn)一步提高口服施用肽(特別是glp-1肽)在體內(nèi)的生物利用度。

2、本公開(kāi)所要解決的技術(shù)問(wèn)題是如何有效提高司美格魯肽的口服生物利用度，本公開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)吸收促進(jìn)劑n-(8-(2-羥基苯甲酰)氨基)辛酸鈉(snac)粒徑范圍對(duì)口服施用肽(特別是glp-1肽)體外溶出具有顯著性影響，該特定范圍的粒徑能夠提高藥物組合物的溶出速率，提高生物利用度。

3、為實(shí)現(xiàn)本公開(kāi)的目的，本公開(kāi)采用如下技術(shù)方案：

4、一種用于司美格魯肽口服的固體藥物組合物，所述藥物組合物包含司美格魯肽、吸收促進(jìn)劑和賦形劑，其中所述吸收促進(jìn)劑為n-(8-(2-羥基苯甲酰)氨基)辛酸鈉(snac)，并且所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d90在約10μm至100μm范圍內(nèi)，在一些實(shí)施方案中，所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d90選自約10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm或任意兩數(shù)間任意值，優(yōu)選約10μm-60μm，更優(yōu)選約10μm-30μm，最優(yōu)選約10μm-20μm。

5、進(jìn)一步地，在一些實(shí)施方案中，所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d50在約5μm至50μm范圍內(nèi)，選自約5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm或任意兩數(shù)間任意值，優(yōu)選約5-30μm，更優(yōu)選約5-10μm。

6、進(jìn)一步地，在一些實(shí)施方案中，所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d10在約2μm至20μm范圍內(nèi)，選自約2μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm、6.5μm、7μm、7.5μm、8μm、8.5μm、9μm、9.5μm、10μm、15μm、20μm或任意兩數(shù)間任意值，優(yōu)選約2-10μm，更優(yōu)選約2-5μm。

7、進(jìn)一步地，在一些實(shí)施方式中，所述吸收促進(jìn)劑的d90在約10μm-60μm的范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的d50在約5μm-30μm的范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的d10在約2μm-10μm的范圍內(nèi)。

8、進(jìn)一步地，在一些實(shí)施方式中，所述吸收促進(jìn)劑的d90在約10μm-30μm的范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的d50在約5μm-10μm的范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的d10在約2μm-5μm的范圍內(nèi)。

9、所述賦形劑包括填充劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑，所述藥物組合物優(yōu)選片劑。

10、以及，本公開(kāi)還提供了上述藥物組合物在制備治療2型糖尿病或肥胖癥的藥物中的用途。

11、以及，一種治療方法，將上述有效量的藥物組合物給予受試者用于治療2型糖尿病或肥胖癥。

12、本公開(kāi)采用不同粒徑的吸收促進(jìn)劑snac制備了司美格魯肽口服固體藥物組合物產(chǎn)品，經(jīng)體外加速穩(wěn)定性試驗(yàn)證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控；經(jīng)體外溶出試驗(yàn)證明，特定粒徑范圍的吸收促進(jìn)劑snac的產(chǎn)品溶出體外釋放速率滿足要求；經(jīng)體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)證明，特定粒徑范圍的吸收促進(jìn)劑snac能夠有效提高司美格魯肽體內(nèi)的暴露量，具有較高的體內(nèi)生物利用度，進(jìn)而改善了用藥的順應(yīng)性。

技術(shù)特征：

1.一種用于司美格魯肽口服的固體藥物組合物，所述藥物組合物包含司美格魯肽、吸收促進(jìn)劑和賦形劑，所述吸收促進(jìn)劑為n-(8-(2-羥基苯甲酰)氨基)辛酸鈉(snac)，并且所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d90在約10μm至60μm范圍內(nèi)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d90在約10μm至30μm范圍內(nèi)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d50在約5μm至30μm范圍內(nèi)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d10在約2μm至10μm范圍內(nèi)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d90在約10μm至30μm范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d50在約5μm至10μm范圍內(nèi)，所述吸收促進(jìn)劑的粒徑d10在約2μm至5μm范圍內(nèi)。

6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑形式。

7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，所述賦形劑包括填充劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑。

8.前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療2型糖尿病或肥胖癥的藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本公開(kāi)提供了一種司美格魯肽口服固體藥物組合物及其應(yīng)用。該組合物包含司美格魯肽、吸收促進(jìn)劑及其他賦形劑。本公開(kāi)提供的吸收促進(jìn)劑通過(guò)粒徑分布的調(diào)整可以有效地控制制劑中司美格魯肽的溶出速度，進(jìn)一步提高體內(nèi)的生物利用度。

技術(shù)研發(fā)人員：趙爽,鄭曉清,楊清敏,程麗珍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：齊魯制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2