本公開(kāi)涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的用于注射的含培美曲塞或其鹽的藥物溶液制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、培美曲塞，化學(xué)名稱(chēng)為：n-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲?；鵠-l-谷氨酸，分子式為c20h21n5o6，分子量為427.41，其結(jié)構(gòu)式如下：

2、

3、培美曲塞是一種葉酸類(lèi)似物代謝抑制劑，通過(guò)膜載體進(jìn)入細(xì)胞，被多聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化為多聚谷氨酸形式，保留在細(xì)胞中，抑制胸苷酸合成酶(ts)、和甘氨酰胺核糖核苷酸形成轉(zhuǎn)移酶(garft)的活性，破壞對(duì)腫瘤細(xì)胞復(fù)制至關(guān)重要的葉酸依賴(lài)性代謝過(guò)程，從而在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和間皮瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用。

4、培美曲塞分子中活性基團(tuán)較多，在高溫條件下易降解，同時(shí)對(duì)氧氣較敏感，在注射介質(zhì)(如注射用水)中易通過(guò)氧化產(chǎn)生培美曲塞酮等多種雜質(zhì)，降低了臨床用藥的安全性。培美曲塞最初由fda批準(zhǔn)以?xún)龈煞坩槃┑男问皆诿绹?guó)上市銷(xiāo)售，商品名為alimta，規(guī)格為100mg、500mg，然而凍干制劑在給藥前需要用0.9％氯化鈉注射液重新溶解和稀釋?zhuān)襟E較繁瑣，增加了微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，且復(fù)溶后必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)使用。此外，凍干制劑在制備過(guò)程中，需要用大型設(shè)備進(jìn)行冷凍干燥，周期較長(zhǎng)，制備過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高?？紤]到生產(chǎn)成本和臨床給藥的便利性和安全性，因此，需要開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的能長(zhǎng)期保存的即用型液體制劑。

5、國(guó)內(nèi)外公開(kāi)的培美曲塞溶液型制劑專(zhuān)利申請(qǐng)及產(chǎn)品均通過(guò)降低溶液與氧的接觸以確?；谘趸瘷C(jī)理分解的藥物的穩(wěn)定性，或通過(guò)抗氧劑的添加來(lái)確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性；如果不添加抗氧劑，則需要嚴(yán)格控制殘氧量在0.2％v/v以下(cn103476397a)從而給大生產(chǎn)帶來(lái)壓力。

6、目前上市的即用型培美曲塞溶液制劑產(chǎn)品由于穩(wěn)定性問(wèn)題不能耐受終端滅菌，均是采用除菌過(guò)濾的方式滅菌，除菌過(guò)濾不被認(rèn)為是一種無(wú)菌保障水平更高的生產(chǎn)技術(shù)，因此已上市的即用型培美曲塞溶液制劑產(chǎn)品的保存溫度一般均是在2-8℃，以確保保存穩(wěn)定，比如eagle在cn109152778a中公開(kāi)了一種在2-8℃下保存18-24個(gè)月培美曲塞的劑量濃度在95％以上的溶液制劑。山德士sandoz公司和accord公司上市的產(chǎn)品雖然可以在室溫保存，但是穩(wěn)定性存在一些問(wèn)題。

7、因此本公開(kāi)意在提供一種新的培美曲塞溶液制劑藥物組合物，該藥物組合物的生產(chǎn)是一種無(wú)菌保證水平更高的生產(chǎn)技術(shù)，并且該技術(shù)制備的樣品在放置過(guò)程中雜質(zhì)變化更小，可以在室溫保存，有效期可達(dá)24個(gè)月。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)提供一種能夠室溫保存的穩(wěn)定的可以終端滅菌的培美曲塞溶液制劑，不僅考慮了使用時(shí)的便利性及安全性，也考慮了生產(chǎn)、保存及運(yùn)輸過(guò)程的簡(jiǎn)便性。

2、本公開(kāi)的技術(shù)方案為：

3、一種含有培美曲塞的藥物溶液，包含：①培美曲塞或其藥學(xué)可接受的鹽；②至少下述一種抗氧劑：硫代甘油、鹽酸半胱氨酸、甲硫氨酸；③丙二醇或乙醇；④注射用水；其特征在于：藥物溶液中的殘氧量≤2.5％v/v，在至少24個(gè)月內(nèi)保存穩(wěn)定；且采用熱壓滅菌工藝對(duì)藥物溶液進(jìn)行終端滅菌；

4、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，培美曲塞或其藥學(xué)上可接受的鹽濃度為20-100mg/ml。

5、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述抗氧劑為硫代甘油，濃度為1.5-5.3mg/ml，優(yōu)選為1.5-4.4mg/ml。

6、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述抗氧劑為鹽酸半胱氨酸，濃度為0.1-15mg/ml。

7、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述抗氧劑為甲硫氨酸，濃度為0.1-1.6mg/ml。

8、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述溶劑為丙二醇或乙醇，濃度為20-200mg/ml。

9、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述培美曲塞藥物溶液還包含藥學(xué)上可接受的ph調(diào)節(jié)劑，選自鹽酸、氫氧化鈉、硫酸或其鹽、醋酸或其鹽、磷酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、三乙醇胺、氨丁三醇及依地酸二鈉構(gòu)成的組中的至少一個(gè)，ph值為6.5-10.0，優(yōu)選7.5-9.0。

10、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述培美曲塞藥物溶液，使得殘氧量≤2.5％v/v的方法為填充惰性氣體或抽真空后回填惰性氣體；所述惰性氣體為氮?dú)狻⒑?、氖氣、氬氣或二氧化碳；所述抽真空后回填惰性氣體的方法可采用凍干機(jī)循環(huán)抽真空至20-200tor并回填惰性氣體，循環(huán)次數(shù)至少1次；優(yōu)選用凍干機(jī)循環(huán)抽真空至30-50tor，循環(huán)次數(shù)至少1次。

11、在本公開(kāi)的一個(gè)技術(shù)方案中，所述培美曲塞藥物溶液的終端滅菌的溫度范圍109-134℃；終端滅菌f0(標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間)≥8，優(yōu)選f0≥12。

12、在本公開(kāi)的一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，所述培美曲塞藥物溶液為每瓶4ml，包含：①100mg(按c20h21n5o6計(jì))培美曲塞二鈉2.5水合物；②17.6mg硫代甘油；③200mg丙二醇；④鹽酸和/或氫氧化鈉適量調(diào)節(jié)ph值至7.5-9.0；其余為注射用水；所述藥物溶液中的殘氧量≤2.5％v/v，在至少24個(gè)月內(nèi)保存穩(wěn)定；且采用熱壓滅菌工藝對(duì)藥物溶液進(jìn)行終端滅菌。

13、本公開(kāi)的優(yōu)選技術(shù)方案如下：

14、表1

15、 名稱(chēng) 每瓶用量 培美曲塞二鈉2.5水合物 <![cdata[100mg(按c₂₀h₂₁n₅o₆計(jì))]]> 丙二醇 200mg 硫代甘油 17.6mg 鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 注射用水 至4ml

16、所述藥物溶液中的殘氧量≤2.5％v/v，在至少24個(gè)月內(nèi)保存穩(wěn)定；且采用熱壓滅菌工藝對(duì)藥物溶液進(jìn)行終端滅菌；

17、本公開(kāi)優(yōu)選技術(shù)方案的制備工藝：將處方量的硫代甘油、丙二醇和培美曲塞二鈉2.5水合物加入注射用水中溶解，采用氫氧化鈉(naoh)和/或鹽酸(hcl)溶液調(diào)節(jié)ph值至7.5-9.0，注射用水定容，使用0.22μm濾膜過(guò)濾除菌，灌裝，填充惰性氣體使密封容器頂部空間的氧氣含量降低至2.5％或更低，壓塞、軋蓋，終端滅菌。

18、本公開(kāi)的技術(shù)效果：

19、(1)本公開(kāi)的培美曲塞溶液制劑采用終端滅菌制備，無(wú)菌保證水平高，可以在室溫下至少24個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定保存；

20、(2)工藝適用于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，能夠更大程度地降低患者用藥的染菌風(fēng)險(xiǎn)。