本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種包含菟絲子的藥物組合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、卵巢儲(chǔ)備功能，是指卵巢皮質(zhì)內(nèi)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育、形成可受精、具有生殖能力的卵母細(xì)胞的能力。卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished?ovarian?reserve，dor)是一個(gè)過(guò)程性的概念，涵蓋功能下降進(jìn)程中的多個(gè)階段，并包含生理性和病理性兩方面。隨著年齡增長(zhǎng)，高齡女性卵巢功能逐漸下降，體內(nèi)激素水平向絕經(jīng)狀態(tài)平穩(wěn)過(guò)渡，即為生理性dor。但部分女性卵巢儲(chǔ)備功能40歲前下降，呈現(xiàn)出與年齡不相符的病理狀態(tài)，卵巢產(chǎn)生成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量減少、質(zhì)量下降，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、生育力下降甚至不孕，現(xiàn)代中醫(yī)多將其歸屬于“月經(jīng)后期”“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇。dor發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，且發(fā)病率逐年升高，目前人群中dor發(fā)病率高達(dá)10～35％。dor意味著女性生殖功能提前衰老，若不及時(shí)干預(yù)，易發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全(poi)甚至卵巢早衰(pof)。

2、目前，針對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降，激素替代療法應(yīng)用為較為標(biāo)準(zhǔn)的西醫(yī)治療模式。臨床多使用孕激素與雌激素。常用藥物為黃體酮膠囊、戊酸雌二醇(如補(bǔ)佳樂(lè))、芬嗎通等。有研究表明，芬嗎通是從植物中提取的天然雌激素，是雌二醇和地屈孕酮的復(fù)合制劑，同人體內(nèi)的活性雌激素結(jié)構(gòu)完全相同，是一種治療卵巢功能衰退的激素藥物，可以口服或陰道給藥，適用于自然或術(shù)后絕經(jīng)所致的圍絕經(jīng)期綜合征。劉梅云等人的研究表明，芬嗎通的治療效果優(yōu)于人工周期治療。臨床顯示，大部分患者規(guī)律使用雌孕激素序貫療法，口服芬嗎通(1mg)后，月經(jīng)能規(guī)律來(lái)潮，但是月經(jīng)量偏少。也有研究表明，脫氧表雄酮(dhea)可促進(jìn)卵巢年輕化，也可以增加卵泡對(duì)fsh刺激的敏感性，鄢彩霞等運(yùn)用dhea及補(bǔ)佳樂(lè)加地屈孕酮片治療dor患者，發(fā)現(xiàn)dhea可降低血清fsh，升高amh，增加afc數(shù)，可改善卵巢儲(chǔ)備功能，但也有相應(yīng)的一些副作用。另有研究指出，仿生物電刺激可以使細(xì)胞生物膜及周?chē)蠓肿影l(fā)生諧振，能量增加，從而促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝，使血液流速加快，流量增加。可以通過(guò)此方法改善卵巢及卵巢周?chē)?，從而達(dá)到改善卵巢功能的目的。

3、現(xiàn)有技術(shù)未見(jiàn)本發(fā)明所要求保護(hù)的一種包含菟絲子的藥物組合物在預(yù)防和/或治療卵巢儲(chǔ)備功能下降、早發(fā)性卵巢功能不全和/或卵巢早衰方面的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、基于此，本發(fā)明提供了一種包含菟絲子的藥物組合物，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子20～70份、枸杞子25～70份、山藥10～35份、茯苓0～20份和蓮子1～20份。

2、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子約48份、枸杞子約36份、山藥約12份和蓮子約10.5份。

3、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子43.2～52.8份、枸杞子32.4～39.6份、山藥10.8～13.2份和蓮子9.45～11.55份。

4、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子45.6～50.4份、枸杞子34.2～37.8份、山藥11.4～12.6份和蓮子9.975～11.025份。

5、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子約54份、枸杞子約48份、山藥約21份、茯苓約7.5份和蓮子約4.5份。

6、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子48.6～59.4份、枸杞子43.2～52.8份、山藥18.9～23.1份、茯苓6.75～8.25份和蓮子4.05～4.95份。

7、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子51.3～56.7份、枸杞子45.6～50.4份、山藥19.95～22.05份、茯苓7.125～7.875份和蓮子4.275～4.725份。

8、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子約60份、枸杞子約60份、山藥約30份、茯苓約15份和蓮子約15份。

9、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子54～66份、枸杞子54～66份、山藥27～33份、茯苓13.5～16.5份和蓮子13.5～16.5份。

10、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子57～63份、枸杞子57～63份、山藥28.5～31.5份、茯苓14.25～15.75份和蓮子14.25～15.75份。

11、進(jìn)一步地，該藥物組合物的原料藥包括菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子，其中菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子之間的重量比為約4：約4：約2：約1：約1。

12、進(jìn)一步地，該藥物組合物的原料藥包括菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子，其中菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子之間的重量比為(3.6～4.4)：(3.6～4.4)：(1.8～2.2)：(0.9～1.1)：(0.9～1.1)。

13、進(jìn)一步地，該藥物組合物的原料藥包括菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子，其中菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子之間的重量比為(3.8～4.2)：(3.8～4.2)：(1.9～2.1)：(0.95～1.05)：(0.95～1.05)。

14、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子約27份、枸杞子約30份、山藥約17份、茯苓約12份和蓮子約14份。

15、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子24.3～29.7份、枸杞子27～33份、山藥15.3～18.7份、茯苓10.8～13.2份和蓮子12.6～15.4份。

16、進(jìn)一步地，以重量份計(jì)，該藥物組合物的原料藥包括：菟絲子25.65～28.35份、枸杞子28.5～31.5份、山藥16.15～17.85份、茯苓11.4～12.6份和蓮子13.3～14.7份。

17、進(jìn)一步地，該藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種用于預(yù)防和/或治療卵巢儲(chǔ)備功能下降、早發(fā)性卵巢功能不全和/或卵巢早衰的藥物和/或提取物。

18、進(jìn)一步地，該藥物選自以下的一種或多種：黃體酮膠囊、戊酸雌二醇和芬嗎通。

19、進(jìn)一步地，該藥物組合物為中藥組合物。

20、根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種藥物制劑，包含上述藥物組合物和藥學(xué)上可接受的輔料。

21、進(jìn)一步地，該輔料選自以下的一種或多種：稀釋劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、包合劑、矯味劑、緩釋劑、助留劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、增塑劑、遮光劑和抗氧化劑。

22、進(jìn)一步地，該藥物制劑為丸劑、散劑、片劑、滴丸劑、膠囊劑、膜劑、錠劑、顆粒劑、注射液或口服液。

23、進(jìn)一步地，該藥物制劑為丸劑。

24、根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種制備上述藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟：

25、(1)稱取適量的菟絲子、枸杞子、山藥、茯苓和蓮子，混合均勻，得到混合物，加水煎煮，過(guò)濾，得到第一濾液和藥渣；

26、(2)將該藥渣加水煎煮，過(guò)濾，得到第二濾液；以及

27、(3)將該第一濾液和該第二濾液合并，濃縮，得到該藥物組合物。

28、進(jìn)一步地，在步驟(1)中，該水與該混合物的體積/質(zhì)量之比為8～12倍，例如約10倍。

29、進(jìn)一步地，該過(guò)濾為趁熱過(guò)濾。

30、進(jìn)一步地，該加水煎煮的時(shí)間為0.5～2h，例如約1h。

31、進(jìn)一步地，在步驟(2)中，該水與該藥渣的體積/質(zhì)量之比為8～12倍，例如約10倍。

32、進(jìn)一步地，該過(guò)濾為趁熱過(guò)濾。

33、進(jìn)一步地，該加水煎煮的時(shí)間為0.5～2h，例如約1h。

34、進(jìn)一步地，在步驟(3)中，該濃縮為減壓濃縮。

35、進(jìn)一步地，該濃縮的溫度為30℃～60℃，例如約40℃。

36、進(jìn)一步地，該藥物組合物的濃度為每毫升含約0.5～2g生藥，例如約1g生藥。

37、根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種上述藥物組合物或上述藥物制劑在制備用于預(yù)防和/或治療卵巢儲(chǔ)備功能下降、早發(fā)性卵巢功能不全和/或卵巢早衰的藥物中的用途。

38、進(jìn)一步地，該卵巢儲(chǔ)備功能下降為病理性卵巢儲(chǔ)備功能下降。

39、進(jìn)一步地，該預(yù)防和/或治療卵巢儲(chǔ)備功能下降為促進(jìn)人卵巢顆粒細(xì)胞增殖。

40、進(jìn)一步地，該人卵巢顆粒細(xì)胞為kgn細(xì)胞。

41、進(jìn)一步地，該卵巢儲(chǔ)備功能下降為卵巢雌二醇水平下降。

42、本發(fā)明的有益效果：

43、本發(fā)明采用人卵巢顆粒細(xì)胞(kgn細(xì)胞)是目前研究卵巢功能變化最常用的細(xì)胞。顆粒細(xì)胞經(jīng)歷凋亡或非凋亡的程序性死亡是導(dǎo)致卵泡閉鎖的主要原因，卵泡閉鎖加劇時(shí)則會(huì)發(fā)生卵泡發(fā)育障礙，卵巢提前衰老。cck-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明組合物能夠促進(jìn)kgn細(xì)胞增殖，即具有卵巢功能保護(hù)作用，能防止dor的發(fā)生。且經(jīng)多元回歸分析得出，當(dāng)組合物對(duì)kgn細(xì)胞的促增殖作用最強(qiáng)時(shí)，組合物的處方配比為菟絲子：枸杞子：山藥：茯苓：蓮子＝27：30：17：12：14。為了驗(yàn)證篩選出的組方是否為組合物的最佳組方配比，后續(xù)對(duì)促進(jìn)kgn細(xì)胞增殖效果最強(qiáng)的組合物11與均勻設(shè)計(jì)篩選出的組方進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。cck8和elisa結(jié)果表明，組合物11較均勻設(shè)計(jì)篩選出的組合物效果更為顯著，故得出結(jié)論組合物的最佳組方配比為菟絲子：枸杞子：山藥：茯苓：蓮子＝4：4：2：1：1。