本發(fā)明總體上涉及癌癥，并且更具體地涉及誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)抗原以改善對受試者體內(nèi)異常細(xì)胞的免疫監(jiān)測，并為主要用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤環(huán)境中的免疫腫瘤學(xué)藥物提供增強(qiáng)數(shù)量的靶標(biāo)。

背景技術(shù)：

1、癌癥是一種其中細(xì)胞逃避正常調(diào)節(jié)過程、轉(zhuǎn)化并快速生長的疾病。這些快速生長的細(xì)胞可能出現(xiàn)在血液中(血液系統(tǒng)惡性腫瘤)或者可能作為實(shí)體瘤出現(xiàn)在各種器官中。異常、快速生長的細(xì)胞通過獨(dú)特抗原的表達(dá)來區(qū)分，所述抗原被宿主免疫系統(tǒng)識別并受到各種免疫機(jī)制的控制。當(dāng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞逃避正常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制時(shí)，快速生長的細(xì)胞會(huì)變成惡性腫瘤，無論是在血液中還是作為實(shí)體瘤。

2、此類腫瘤表達(dá)各種稱為腫瘤相關(guān)抗原(taa)的抗原：由腫瘤細(xì)胞組成型地表達(dá)的細(xì)胞蛋白。這些抗原為宿主免疫效應(yīng)子功能提供刺激，另外還充當(dāng)免疫療法、特別是單克隆抗體或其片段、抗體-藥物綴合物(adc)和嵌合抗原受體(car)-t細(xì)胞的靶標(biāo)，并且是此類用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫腫瘤學(xué)方法的實(shí)例。

3、這些免疫介導(dǎo)的療法的重要方面是腫瘤抗原的充分表達(dá)，以使免疫療法能夠識別異常細(xì)胞以進(jìn)行破壞。在b細(xì)胞惡性腫瘤中，taa可能對腫瘤類型具有特異性，或者由于其主要起源于b細(xì)胞而可能在腫瘤之間共享。cd19和cd20以及其它taa與非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's?lymphoma)相關(guān)，并且是幾種批準(zhǔn)的腫瘤藥劑的靶標(biāo)。類似地，舉例來說，其它taa與慢性淋巴細(xì)胞性白血病或急性成淋巴細(xì)胞性白血病(cd22)、急性髓系白血病(cd33和cd123)和多發(fā)性骨髓瘤(cd38和b細(xì)胞成熟抗原(bcma))相關(guān)。對這些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的幾項(xiàng)研究表明，由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的taa的定量表達(dá)或密度是免疫療法功效的重要因素。雖然不太常見，但t細(xì)胞惡性腫瘤(淋巴瘤和白血病，例如t細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病)也表達(dá)多種腫瘤相關(guān)抗原。

4、苔蘚蟲素-1((bryostatin-1))及其類似物是蛋白激酶c(pkc)的調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑在低濃度下刺激pkc活性，并且在高濃度下引起pkc下調(diào)。pkc的刺激誘導(dǎo)某些基因(包含腫瘤相關(guān)抗原的基因)的表達(dá)，并與各種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制相互作用。例如，苔蘚蟲素-1已被證明可增加cd22(一種如急性成淋巴細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病(all和cll)等b細(xì)胞腫瘤中的腫瘤相關(guān)抗原)的細(xì)胞表面表達(dá)(varterasian等人，2000；biberacher等人，2012；ramakrishna等人，2019)。

5、在早期的研究中，苔蘚蟲素-1已作為治療癌癥的單-藥劑被研究。這些研究使用了各種給藥方案；特別是長達(dá)3周的長連續(xù)輸注時(shí)間。延長施用的理由是刺激癌細(xì)胞分化和/或使生長停止。在本發(fā)明中，短期施用提供了刺激腫瘤抗原表達(dá)所需的‘觸發(fā)劑’。這種較短的‘觸發(fā)給藥’方法將通過將刺激抗原表達(dá)所需的藥物暴露最小化至短暫脈沖或觸發(fā)劑來提高苔蘚蟲素-1的治療指數(shù)。

6、本發(fā)明涉及一種向受試者施用苔蘚蟲素-1或其功能類似物的方法，所述方法用于治療有需要的受試者的b細(xì)胞或t細(xì)胞惡性腫瘤或在所述受試者中引發(fā)、增強(qiáng)或延長抗腫瘤應(yīng)答，從而通過引發(fā)、增強(qiáng)或延長受試者對抗癌劑、特別是免疫治療劑的抗腫瘤應(yīng)答來增強(qiáng)對癌癥的治療效果。

7、本發(fā)明進(jìn)一步涉及誘導(dǎo)腫瘤抗原表達(dá)的化合物，以及一種施用(‘觸發(fā)給藥’)所述化合物以刺激或誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)的方法。這允許化合物在短時(shí)間段內(nèi)施用(‘觸發(fā)劑’)，從而提高治療指數(shù)或安全性。理論上，短期施用提供了刺激腫瘤抗原表達(dá)所需的‘觸發(fā)劑’。這種較短的‘觸發(fā)給藥’方法將進(jìn)一步通過將刺激抗原表達(dá)所需的藥物暴露最小化至短暫脈沖或觸發(fā)劑來提高苔蘚蟲素-1的治療指數(shù)。

8、本文所述和要求保護(hù)的施用苔蘚蟲素-1或功能類似物的特定方法涉及‘觸發(fā)給藥’，這是一種其中在苔蘚蟲素-1或功能類似物的血液水平不再可測量后，短脈沖的苔蘚蟲素-1或功能類似物引起腫瘤抗原在細(xì)胞表面上表達(dá)長得多的時(shí)間的施用方法。特定的施用方法涉及通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或口服施用來施用苔蘚蟲素-1或其功能類似物。這些施用方法旨在產(chǎn)生短脈沖或‘觸發(fā)劑’，以獲得期望的功效。

9、進(jìn)一步已知苔蘚蟲素-1和功能類似物可誘導(dǎo)t細(xì)胞激活，這是治療癌癥的有益效果。這里描述的特定‘觸發(fā)給藥’方法在觸發(fā)t細(xì)胞激活方面也是有效的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明不限于所描述的特定組合物、方法和實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)榇祟惤M合物、方法和條件可以變化。另外，本文使用的術(shù)語僅出于描述特定實(shí)施例的目的，而不旨在是限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求書限定。

2、本說明書中所提及的所有出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，其程度如同每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埍粚ｉT地且單獨(dú)地指示為通過引用并入。

3、除非另外定義，否則本文所使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或測試中可以使用與本文所述的那些方法和材料類似或等效的任何方法和材料，但應(yīng)當(dāng)理解，修改和變化涵蓋在本公開的精神和范圍內(nèi)。

4、在一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的技術(shù)涉及一種治療受試者的癌癥的方法，所述方法包含以有效地誘導(dǎo)受試者體內(nèi)腫瘤抗原上調(diào)的劑量向所述受試者施用苔蘚蟲素化合物，持續(xù)一定施用時(shí)間，從而治療所述受試者的癌癥。

5、在本文所述的方法的一些實(shí)施例中，所述苔蘚蟲素化合物是苔蘚蟲素-1或苔蘚蟲素類似物。在一些實(shí)施例中，施用時(shí)間為約0.5至24小時(shí)。另外，在一些實(shí)施例中，施用時(shí)間為約30分鐘、約45分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)或約3小時(shí)。

6、本文的實(shí)施例還包含一種進(jìn)一步包含施用免疫治療劑的方法。在一些實(shí)施例中，所述免疫治療劑在施用苔蘚蟲素化合物之前、同時(shí)和/或之后施用。

7、在本文所述的方法的各種實(shí)施例中，所述癌癥選自包含血液系統(tǒng)瘤形成的組，所述血液系統(tǒng)瘤形成包含b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞白血病。

8、在本文所述的方法的一些實(shí)施例中，所述免疫治療劑選自單克隆抗體或其片段、雙特異性抗體、抗體-藥物綴合物、嵌合抗原受體(car)-t細(xì)胞和抗腫瘤疫苗產(chǎn)品或其組合。在各種實(shí)施例中，所述免疫治療劑與選自由以下組成的組的蛋白質(zhì)結(jié)合：cd22、cd19、cd20、cd33、cd37、cd38、cd123和bcma。

9、另外，在本文所述的方法的一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含向所述受試者施用選自以下的藥劑：針對腫瘤相關(guān)抗原(taa)的抗體、化療劑、免疫毒性劑、疫苗、免疫調(diào)節(jié)藥物、免疫代謝修飾藥物、靶向療法、放射、抗血管生成劑、car-t細(xì)胞療法、雙特異性抗體、t細(xì)胞接合劑、減少免疫抑制的藥劑或其組合。

技術(shù)特征：

1.一種治療受試者的癌癥的方法，所述方法包括以有效地誘導(dǎo)受試者體內(nèi)腫瘤抗原上調(diào)的劑量向所述受試者施用苔蘚蟲素(bryostatin)化合物，從而治療所述受試者的癌癥。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述苔蘚蟲素化合物是苔蘚蟲素-1或苔蘚蟲素類似物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中施用時(shí)間在約0.5小時(shí)至24小時(shí)之間。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中施用時(shí)間為約30分鐘、約45分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)或約3小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受試者施用免疫治療劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述免疫治療劑在施用苔蘚蟲素化合物之前、同時(shí)和/或之后施用。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥選自由血液系統(tǒng)瘤形成組成的組，所述血液系統(tǒng)瘤形成包含b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞惡性腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病、慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞白血病。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述免疫治療劑選自單克隆抗體或其片段、抗體-藥物綴合物、雙特異性抗體、嵌合抗原受體(car)-t細(xì)胞、抗腫瘤疫苗產(chǎn)品或其組合。

9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述免疫治療劑與選自由以下組成的組的蛋白質(zhì)結(jié)合：cd22、cd19、cd20、cd33、cd37、cd38、cd123和bcma。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受試者施用選自以下的藥劑：針對腫瘤相關(guān)抗原(taa)的抗體、化療劑、免疫毒性劑、疫苗、化療劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、免疫代謝修飾藥物、抗體-藥物綴合物、靶向療法、雙特異性抗體、放射、抗血管生成劑、car-t細(xì)胞療法、t細(xì)胞接合劑、減少免疫抑制的藥劑或其組合。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述藥劑是雙特異性抗體、car-t細(xì)胞療法、t細(xì)胞接合劑或其組合。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者是人。

技術(shù)總結(jié)
苔蘚蟲素?1刺激血液系統(tǒng)腫瘤和其它腫瘤中腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)，從而使這些腫瘤能夠被免疫療法識別，并增加對各種免疫療法的臨床應(yīng)答。因此，本文提供了基于該范例通過施用苔蘚蟲素?1或功能類似物來治療受試者的癌癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：S·孔薩穆特
受保護(hù)的技術(shù)使用者：布萊約洛格斯公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30