本發(fā)明涉及一種enampt加強(qiáng)、組蛋白去乙酰化酶3型的活化或表達(dá)增強(qiáng)、nad+加強(qiáng)、及衰老細(xì)胞的抑制所使用的制劑。

背景技術(shù)：

1、作為在線蟲、蒼蠅、哺乳動(dòng)物等中因高表達(dá)而使壽命得到延長且會因缺失而使壽命縮短的分子，已知有組蛋白去乙?；?型(sirtuin)。組蛋白去乙?；?型是nad+依賴性脫乙酰化酶，其基因被保存在細(xì)菌至真核生物的廣泛范圍內(nèi)。作為酵母或線蟲的組蛋白去乙?；?型同源物的sir2如果缺失，則壽命會縮短，如果過度表達(dá)，則使壽命延長，因此組蛋白去乙?；?型作為動(dòng)物中的長壽基因的候補(bǔ)受到關(guān)注。哺乳類存在7個(gè)組蛋白去乙?；?型(sirt1～7)，可知其中結(jié)構(gòu)和功能與酵母sir2最為類似的sirt1有可能與伴隨老化的基因的表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)代謝、能量消耗、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)途徑等廣泛的細(xì)胞功能的控制相關(guān)(非專利文獻(xiàn)1)。

2、另外，近年來，也可知組蛋白去乙酰化酶3型有可能與特定疾病有關(guān)。例如在非專利文獻(xiàn)2中，sirt1的基因敲除小鼠的包含短期記憶、古典制約和空間學(xué)習(xí)的認(rèn)知功能下降。反之，觀察到sirt1的過度表達(dá)會表現(xiàn)出有規(guī)律的突觸可塑性及記憶。由此可知，sirt1在正常的學(xué)習(xí)、記憶、突觸可塑性中發(fā)揮作用。另外，分別于非專利文獻(xiàn)3記載肝脂肪癥與sirt1之間的關(guān)聯(lián)性，于非專利文獻(xiàn)4記載心臟功能與sirt1之間的關(guān)聯(lián)性。

3、煙酰胺單核苷酸(nad+)在生物體內(nèi)作為脫氫酶的輔酶或組蛋白去乙?；?型的底物發(fā)揮功能。另外，已知nad+量的增加會增加組蛋白去乙?；?型的活性。nad的合成可通過煙酰胺磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide?phosphoribosyltransferase：nampt)進(jìn)行控制。已知nampt的作用會隨著年齡下降，因此nad+量減少，組蛋白去乙?；?型的活性下降。非專利文獻(xiàn)5中公開了作為nad+的前體的煙酰胺核苷的給藥會抑制腦內(nèi)的衰老細(xì)胞。另外，對于nad+，分別于非專利文獻(xiàn)6記載與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)聯(lián)性，于非專利文獻(xiàn)7記載與腎損傷的關(guān)聯(lián)性。

4、細(xì)胞老化是指如下現(xiàn)象，即，由伴隨細(xì)胞分裂的dna復(fù)制誤差的累積、氧化壓力、放射線、癌基因的活化等介導(dǎo)而產(chǎn)生過度的dna損傷，由此使得p16/rb路徑或p53/p21路徑被活化，而誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白抑制激酶的抑制因子，由此引起不可逆的細(xì)胞周期停滯。引起細(xì)胞老化的細(xì)胞(衰老細(xì)胞)會因細(xì)胞老化的促進(jìn)或除去能力的下降而累積于組織內(nèi)，上述細(xì)胞老化是由隨著年齡增長的線粒體和免疫功能下降所導(dǎo)致的。在組織內(nèi)累積的衰老細(xì)胞會分泌被稱為細(xì)胞老化相關(guān)分泌因子的炎癥性細(xì)胞因子或蛋白酶等，從而損傷周圍的組織，促進(jìn)組織或生物體的老化。另一方面，存在啟示稱，衰老細(xì)胞的除去會防止或延遲組織的功能障礙，抑制老化(非專利文獻(xiàn)8)。另外，可知衰老細(xì)胞的增加與腎損傷(非專利文獻(xiàn)9)、脂肪肝(非專利文獻(xiàn)10)相關(guān)。

5、另一方面，s-1-丙烯基半胱氨酸為下述式(1)所示的半胱氨酸衍生物，是可包含于大蒜等蔥屬植物中的一種含硫成分。

6、[化學(xué)式1]

7、

8、據(jù)報(bào)告稱，s-1-丙烯基半胱氨酸具有：免疫調(diào)節(jié)作用(專利文獻(xiàn)1)、降血壓作用(專利文獻(xiàn)2)、抗氧化作用(專利文獻(xiàn)3)、血流改善作用(專利文獻(xiàn)4)、自噬活化作用(專利文獻(xiàn)5)、牙周病預(yù)防、治療或改善作用(專利文獻(xiàn)6)等藥理作用。然而，對于s-1-丙烯基半胱氨酸會使enampt增加、組蛋白去乙酰化酶3型、活化或抑制衰老細(xì)胞、nad+增加則是完全未知的。

9、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

10、專利文獻(xiàn)

11、專利文獻(xiàn)1:國際公開第2016/088892號

12、專利文獻(xiàn)2:國際公開第2016/199885號

13、專利文獻(xiàn)3:日本特開2020-029529號公報(bào)

14、專利文獻(xiàn)4:國際公開第2019/031442號

15、專利文獻(xiàn)5:國際公開第2019/235597號

16、專利文獻(xiàn)6:國際公開第2020/230813號

17、非專利文獻(xiàn)

18、非專利文獻(xiàn)1：trends?cell?biol.2014；24(8):464-71.

19、非專利文獻(xiàn)2：j?neurosci?2010；30(29):9695-9707.

20、非專利文獻(xiàn)3：molecular?medicine?reports?2018；18:1609-1615

21、非專利文獻(xiàn)4：aging?2021；13(10):14482-14498

22、非專利文獻(xiàn)5：cell?metab.2018mar?6；27(3):513-528.

23、非專利文獻(xiàn)6：british?journal?of?pharmacology?2016；173:2352-2368

24、非專利文獻(xiàn)7：nature?2016；531(7595):528-532

25、非專利文獻(xiàn)8：nature.2011nov?2；479(7372):232-6.

26、非專利文獻(xiàn)9：front?pharmacol.2019；10:770.

27、非專利文獻(xiàn)10：nature?communications?2017；8:15691

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及提供一種s-1-丙烯基半胱氨酸、其鹽、或含有它們的組合物的新穎用途。

2、本發(fā)明涉及以下1)～11)。

3、1)一種enampt增加劑，其以s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽作為有效成分。

4、2)一種enampt增加劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物。

5、3)如2)所述的制劑，其用于增加血液中的enampt。

6、4)一種制劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物，該制劑用于在一種以上器官中的組蛋白去乙?；?型的活化或表達(dá)增強(qiáng)、或者衰老細(xì)胞抑制。

7、5)一種制劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物，該制劑用于在一種以上器官中的nad+增加。

8、6)如4)或5)所述的制劑，其中，上述器官包含選自腦、腎臟、骨骼肌、肝臟和心臟中的一種以上。

9、7)如6)所述的制劑，其中，上述器官包含選自骨骼肌、肝臟和心臟中的一種以上。

10、8)如7)所述的制劑，其中，上述器官進(jìn)一步包含選自腦和腎臟中的一種以上。

11、9)如4)～8)中任一項(xiàng)所述的制劑，其用來作用于2種以上的器官。

12、10)如9)所述的制劑，其用來作用于3種以上的器官。

13、11)根據(jù)1)～10)中任1項(xiàng)所述的制劑，其為食品添加劑或食品的形態(tài)。

14、根據(jù)本發(fā)明，可提供s-1-丙烯基半胱氨酸、其鹽或含有它們的組合物的新穎用途。

技術(shù)特征：

1.一種enampt增加劑，其以s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽作為有效成分。

2.一種enampt增加劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其用于增加血液中的enampt。

4.一種制劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物，所述制劑用于在一種以上器官中的組蛋白去乙?；?型的活化或表達(dá)增強(qiáng)、或者衰老細(xì)胞抑制。

5.一種制劑，其含有s-1-丙烯基半胱氨酸或其鹽，且被給藥至動(dòng)物，所述制劑用于在一種以上器官中的nad+增加。

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制劑，其中，所述器官包含選自腦、腎臟、骨骼肌、肝臟和心臟中的一種以上。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其中，所述器官包含選自骨骼肌、肝臟和心臟中的一種以上。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其中，所述器官進(jìn)一步包含選自腦和腎臟中的一種以上。

9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制劑，其用來作用于2種以上的器官。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其用來作用于3種以上的器官。

11.根據(jù)權(quán)利要求1、4或5中任一項(xiàng)所述的制劑，其為食品添加劑或食品的形態(tài)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種S?1?丙烯基半胱氨酸、其鹽、或含有它們的組合物的新穎用途。本發(fā)明可以是一種eNAMPT增加劑，其以S?1?丙烯基半胱氨酸或其鹽作為有效成分。本發(fā)明也可以是含有S?1?丙烯基半胱氨酸或其鹽而對動(dòng)物給藥的eNAMPT增加劑。特別是優(yōu)選用于增加血液中的eNAMPT。

技術(shù)研發(fā)人員：鈴木順一朗,國村佳代,高島美由希,三木里美,牛島光保,大野創(chuàng)平
受保護(hù)的技術(shù)使用者：涌永制藥株式會社
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30