發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于制造包括益生菌作為活性成分的壓縮制品，特別是片劑的方法。特別地，該方法包括壓塊(briquetting)步驟，其中在添加益生菌進行最終壓縮之前，將賦形劑壓縮成大塊(large?briquette)并碎分成期望的粒度。此外，本發(fā)明涉及通過所述方法制造的壓縮制品。

背景技術：

0、發(fā)明背景

1、益生菌被定義為活的微生物，當其以足夠的量給藥時，會給宿主帶來健康益處。益生菌的有益效果可以通過以下途徑來介導：對特定非期望生物體群體的直接拮抗作用，導致其數(shù)量減少；對這些生物體群體的代謝的影響，或者對動物或人類宿主免疫系統(tǒng)的總體刺激效應。

2、已在分類為酵母、真菌和細菌的微生物中鑒定了益生菌微生物。例如，乳酸菌通常被認為可用作益生菌或“益生菌活性”生物，即可對動物或人宿主產(chǎn)生有益影響的生物。

3、壓縮片劑是用于藥物組合物自我給藥的主要劑型。片劑可以以較高速度，并因此以較低價格制造，并且消費者習慣并經(jīng)常優(yōu)選這種劑型。為了提供健康益處，益生菌的建議最低濃度為106cfu/g產(chǎn)品(shah(2000),jdairy?sci?83(4):894-907)。

4、因此，始終需要允許制造含有活的益生活性生物體的壓縮片劑的方法。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及一項令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即可以使用這樣的方法將益生活性微生物配制成壓縮制品，該方法包括壓塊步驟，其中賦形劑被壓縮成大塊，被碎分成期望的粒度，并用造粒機研磨，并且該方法還包括這樣的步驟，其中益生菌與這些顆粒，即研磨的壓塊(briquette)混合，并且其中該混合物被壓縮成最終產(chǎn)品。該方法的概述如圖1中所示。

2、在本發(fā)明的方法中，在第一步中將所有賦形劑，包括潤滑劑，但不包括活性藥物成分(apis)，這里是益生菌和任選的其他活性成分，壓縮成壓塊。然后，進行碎分和研磨，并將apis混合到研磨的壓塊中，其中這種混合物被用于最終的壓片。因此，這種方法與公知的干法造粒方法有很大不同，干法造粒方法涉及將粉末顆粒壓實成大塊或壓塊，隨后將這些塊分解成顆粒，以產(chǎn)生可進一步加工成劑型的顆粒，其中在干法造粒之前，必須完成配制，包括api和賦形劑，減去潤滑。

3、本發(fā)明的方法令人驚訝地導致在片劑制造過程中，細胞的存活率僅從壓縮前的7.2e+09cfu/g降至新鮮制備的片劑組合物的6.7e+9cfu/g；參見實施例1。這相當于在壓片過程中細胞的存活率僅降低了約7％。相比之下，當應用沒有該壓塊步驟的相應方法時，即其中將賦形劑和api，這里是益生菌和任選的維生素d3混合并直接壓制到最終產(chǎn)品中，片劑制造過程中細胞的存活率從壓縮前的7.33e+09cfu/g降至新鮮制備的片劑組合物的2.1e+9cfu/g；參見實施例1。這對應于壓片過程中細胞存活率降低約70％。因此，與“非壓塊”方法，即使用直接壓縮的方法相比，本發(fā)明的方法非常有利。比較性“非壓塊”方法如圖2中所示。此外，通過本發(fā)明方法制備的壓縮制品(75n)比通過“非壓塊”方法制造的相應產(chǎn)品(90n)硬度更低，但明顯具有更低的脆性，因此它比通過“非壓塊”方法制備的產(chǎn)品更穩(wěn)定，即1.28％相對于1.78％；參見實施例1。如從實施例1中的表3可以推導出的，兩種產(chǎn)品的水分活度和崩解時間相似。

4、本發(fā)明的方法僅施加4.8kn/壓縮制品的壓縮力，即約4.8kn/cm2，其中“非壓塊”方法需要更高的壓縮力，即5.2kn/壓縮制品，以便制造最終產(chǎn)品。無意受理論束縛，益生菌的較高存活率可能是由于本發(fā)明方法中使用的壓縮力較低，因為已知微生物對用于壓片的壓力敏感。

5、因此，本發(fā)明涉及制造包括益生菌作為活性成分和至少一種或多種賦形劑的壓縮制品的方法，其中所述方法包括至少混合和均質化，即共混賦形劑，然后將賦形劑壓塊。然后，將壓塊進行碎分和研磨，并將益生菌添加到研磨的壓塊中，然后進行混合和共混。最后，將混合物壓縮成壓縮制品。為了保證壓縮制品的低水分活度，通常在壓縮前干燥賦形劑，并應避免外部水分的存在。此外，在壓片過程中，應避免產(chǎn)生過多的熱量，并在允許混合物壓實但不會對益生菌微生物造成致命影響的壓力下進行壓片。

6、在優(yōu)選實施方式中，用本發(fā)明的方法制造的壓縮制品是片劑，并且更優(yōu)選錠劑或咀嚼片。壓縮制品優(yōu)選包括乳酸菌，其通常被認為作為益生菌或“益生活性”生物體，即可能有益地影響動物或人類宿主的生物體是有用的。在優(yōu)選實施方式中，壓縮制品包括唾液鏈球菌(streptococcus?salivarius)屬細菌，優(yōu)選菌株k12、ent-k12、24smb、-83或ha-188，但最優(yōu)選菌株k12或ent-k12、鼠李糖乳桿菌(lactobacillus?rhamnosus)，優(yōu)選菌株lgg、干酪乳桿菌(lactobacillus?casei)，優(yōu)選菌株431、副干酪乳桿菌(lactobacillusparacasei)，優(yōu)選菌株lp-33(也稱為gmnl-32或gm-080)或菌株gmnl-133、發(fā)酵乳桿菌(lactobacillus?fermentum)，優(yōu)選菌株lc40、卷曲乳桿菌(lactobacillus?crispatus)，優(yōu)選菌株m247、動物雙歧桿菌乳亞種(bifidobacterium?animalis?subsp.lactis)，優(yōu)選菌株bb-12、植物乳桿菌(lactobacillus?plantarum)，優(yōu)選菌株299v、乳酸乳球菌(lactococcuslactis)、糞腸球菌(enterococcus?faecalis)、羅伊氏乳桿菌(lactobacillus?reuteriprotectis)，或者以上任何一種的混合物，優(yōu)選上述兩種菌株的混合物。

7、原則上，任何適合用于直接壓縮和/或干法造粒的賦形劑均可用于本發(fā)明方法中。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用果糖和麥芽糊精作為填充劑、二氧化硅或作為二氧化硅天然替代品的稻殼作為防結塊劑、硬脂酸鎂、磷酸三鈣、大米提取物共混物或作為硬脂酸鎂天然替代物的燕麥纖維共混物作為潤滑劑，以及任選的芳香劑，如草莓、薄荷、橙子、香蕉、西番蓮、可可、薄荷醇、柚子、檸檬香精和/或以上的組合，優(yōu)選西番蓮、可可和薄荷醇；柚子和薄荷；橙子和薄荷香精。

8、本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明方法制造的壓縮制品，特別是片劑，以及相應的容器，如瓶子或泡罩包裝。

9、如本領域公知的和幾項(臨床)研究中所示的，益生生物體具有有益健康的效果，并且甚至可以用于治療各種疾?。粎⒁娎鐆escombe?et?al.,future?microbiol.(2012)7(12),1355-1371；zupancic?et?al.,probiotics?antimicrob?proteins(2017)9(2),102-110；wilcox?et?al.,clin?microbiol?infect(2019)25(6),673-680；marom?et?al.,medicine(baltimore)(2016)95(6),e2695；clark,curr?opin?immunol(2020)66,42-49；bertuccioli?et?al.,nutrafoods(2019)2,80-88。因此，本發(fā)明涉及通過本發(fā)明方法制造的壓縮制品，用于治療受試者中的耳炎，優(yōu)選中耳炎；上呼吸道感染，優(yōu)選扁桃體炎或咽炎；下呼吸道感染，優(yōu)選支氣管炎或肺炎；口腔疾病和炎癥，優(yōu)選口腔粘膜炎、念珠菌病和/或口腔扁平苔蘚；口臭；皮膚病，優(yōu)選痤瘡和/或皮炎；胃腸道問題；過敏癥或免疫疾病，優(yōu)選過敏性鼻炎或乳腺炎。

10、此外，本發(fā)明涉及壓縮制品的非醫(yī)療用途，用于在受試者中支持健康的口腔微生物區(qū)系、健康的上呼吸道和下呼吸道微生物區(qū)系、健康的皮膚、改善體重管理、維持健康的腸道微生物區(qū)系和健康的陰道區(qū)系；維持正常消化或支持健康的腸道活動、腸蠕動和/或健康的大便頻率、大便稠度和/或形狀。

11、通過以下描述、附圖和實施例，本發(fā)明的其他實施方式將變得顯而易見。