本發(fā)明涉及可用作nod樣受體蛋白3(nlrp3)炎癥小體通路抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療各種疾病和病癥的方法、和包含它們的藥物、以及它們?cè)趎lrp3介導(dǎo)的疾病和病癥中的用途。

背景技術(shù)：

1、炎癥小體一詞是由martinon等人創(chuàng)造的，用來描述觸發(fā)炎性胱天蛋白酶激活和白細(xì)胞介素1(il-1)家族細(xì)胞因子加工的分子平臺(tái)(fabio?martinon等人，mol?cell?10(2):417-26,2002)。炎癥小體是先天性免疫系統(tǒng)的一部分。炎癥小體的激活是由多蛋白復(fù)合物(包括核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nod)樣受體(nlr)、包含胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(asc)適配體、和效應(yīng)蛋白酶胱天蛋白酶1)的組裝啟動(dòng)的。復(fù)合物的組裝造成了胱天蛋白酶1的激活和成熟的促炎細(xì)胞因子(例如il-1β和il-18)的釋放。

2、在炎癥小體中，nlr家族含nacht、lrr和pyd結(jié)構(gòu)域的蛋白3(nlrp3)炎癥小體已被廣泛研究，并被發(fā)現(xiàn)可被多種刺激激活。最近的綜述論文(seungwha?paik等人，cell?molimmunol?18(5):1141-1160,2021)總結(jié)了nlrp3激活的調(diào)控機(jī)制。

3、nlrp3的激活由多種感染性和非感染性分子(包括衰老、缺乏運(yùn)動(dòng)和營養(yǎng)過剩的分子副產(chǎn)物)觸發(fā)。一旦被激活，它促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子il-1β和il-18的下游產(chǎn)生。nlrp3的功能獲得性突變與多種遺傳疾病相關(guān)，包括冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)。此外，nlrp3涉及多種常見的i)自身免疫性疾病，ii)自身炎癥性疾病，iii)神經(jīng)退行性疾病，iv)心血管疾病和v)神經(jīng)肌肉和肌肉退行性疾病，例如(matthew?s?j?mangan等人，nat?rev?drugdiscov17(8):588-606,2018；corcoran等人，pharmacol?rev?73(3):968-1000,2021；dubuisson等人，cells?10(11):3023,2021)。在視網(wǎng)膜色素上皮(rpe)細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了炎癥小體的激活，并被認(rèn)為是rpe功能障礙和變性的病因之一(gao等人，mediators?inflamm2015:690243,2015)。此外，nlrp3激活與嚴(yán)重的covid-19病例和由細(xì)胞療法和生物治療引起的細(xì)胞因子釋放綜合征(crs)相關(guān)(tracey?l?freeman和talia?h?swartz?frontimmunol?11:1518,2020；lin等人，plos?pathog?6；15(6):e1007795,2019)。

4、因此，nlrp3炎癥小體抑制劑在臨床上可用作單一或聯(lián)合藥物，作為治療這些疾病的新療法。因此，需要nlrp3炎癥小體通路抑制劑，以為這些炎癥小體相關(guān)疾病、病癥(例如自身炎癥性發(fā)熱綜合征-冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)、鐮狀細(xì)胞病、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、痛風(fēng)、高草酸尿癥、假性痛風(fēng)(軟骨鈣質(zhì)沉著癥)、i/ii型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥(例如腎病、視網(wǎng)膜病變)、纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘和過敏性氣道炎癥、神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病(例如多發(fā)性硬化癥、腦部感染、急性損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病)、神經(jīng)肌肉和肌肉退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)(例如心血管風(fēng)險(xiǎn)降低(cvrr)、高血壓)、化膿性汗腺炎、傷口愈合和疤痕形成、以及癌癥(例如結(jié)腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征(mds)、骨髓纖維化))提供新的和/或替代性療法。

5、參考文獻(xiàn)：

6、fabio?martinon,kimberly?burns,jürg?tschopp.the?inflammasome:amolecular?platform?triggering?activation?of?inflammatory?caspases?andprocessing?of?proil-beta?mol?cell?10(2):417-26,2002.

7、seungwha?paik,jin?kyung?kim,prashanta?silwal,chihiro?sasakawa,eun-kyeong?jo.an?update?on?the?regulatory?mechanisms?of?nlrp3?inflammasomeactivation?cell?mol?immunol18(5):1141-1160,2021.

8、matthew?s?j?mangan,edward?j?olhava,william?r?roush,h?martin?seidel,gary?d?glick,eicke?latz.targeting?the?nlrp3?inflammasome?in?inflammatorydiseases?nat?rev?drug?discov17(8):588-606,2018

9、sarah?corcoran,reena?halai,matthew?a?coope.pharmacological?inhibitionof?the?nod-like?receptor?family?pyrin?domain?containing?3inflammasome?withmcc950?pharmacol?rev73(3):968-1000,2021.

10、nicolas?dubuisson,romain?versele,maría?a?davis-lópez?de?carrizosa,camille?m?selvais,sonia?m?brichard,michel?abou-samra.walking?down?skeletalmuscle?lane:from?inflammasome?to?disease?cells?10(11):3023,2021.

11、jiangyuan?gao,ruozhou?tom?liu,sijia?cao,jing?z?cui,aikun?wang,eleanorto,joanne?amatsubara.nlrp3?inflammasome:activation?and?regulation?in?age-related?macular?degeneration?mediators?inflamm?2015:690243,2015.

12、tracey?l?freeman?and?talia?h?swartz.targeting?the?nlrp3?inflammasomein?severe?covid-19front?immunol?11:1518,2020.

13、lan?lin,lei?xu,weihua?lv,li?han,yaozu?xiang,lei?fu,meilin?jin,ruizhou,huanchun?chen,anding?zhang.an?nlrp3?inflammasome-triggered?cytokinestorm?contributes?to?streptococcal?toxic?shock-like?syndrome(stsls)plospathog?6；15(6):e1007795,2019.。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了抑制nlrp3炎癥小體通路的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防與nlrp3相關(guān)的疾病和/或病癥的方法，包括向需要的受試者施用有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2、本文描述了本發(fā)明的各個(gè)方面。

3、本技術(shù)公開了式i的化合物：

4、

5、其中：

6、rw為氫、c1-6烷基(例如ch3)、c2-8炔基、鹵素(例如f、cl)、c1-6烷氧基(例如och3)、鹵代-c1-4烷基(例如chf2、cf3)、鹵代-c1-4烷氧基(例如ochf2、ocf3)、氰基、-nh2、-n(c1-6烷基)2、巰基、-so2nh2、-so2n(c1-6烷基)2、-s(＝o)(c1-6烷基)、環(huán)烷基、chr1a、(c＝o)r1a、or1a、nr1b、s(＝o)r1a、s(＝o)2r1a、o(c＝o)r1a、(c＝o)or1a、nr1b(c＝o)r1b、(c＝o)nr1b、(c＝o)n(r1b)2、nr1b(c＝o)or1a、o(c＝o)nr1b、onr1b(c＝nr1b)nr1b、nr1bs(＝o)2或s(＝o)2nr1b，其中每個(gè)c1-6烷基、雜環(huán)(例如2,5-二氫呋喃-3-基)、雜芳基和芳基任選被1或2個(gè)各自選自r5的取代基取代；

7、每個(gè)w獨(dú)立地為ch、cr’或n；

8、每個(gè)q’獨(dú)立地為n、c或ch；

9、每個(gè)a獨(dú)立地為ch、ch2、cra、chra、cr4、chr4、n、nh、nra、nr4、s或o；

10、每個(gè)a’獨(dú)立地為不存在、ch、ch2、cra、chra、cr4、chr4、n、nh、nra、nr4、s或o；

11、每個(gè)ra獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、-cn、-oh、-or2、＝o、＝n-or2、-sr2、-s(＝o)r2、-s(＝o)2r2、-n(r2)2、-nr2s(＝o)(＝nr2)r2、-nr2s(＝o)2r2、-s(＝o)2n(r2)2、-c(＝o)r2、-oc(＝o)r2、-c(＝o)or2、-oc(＝o)or2、-c(＝o)n(r2)2、-oc(＝o)n(r2)2、-nr2c(＝o)r2、-p(＝o)(r2)2、c1-4烷基、(c1-4烷基)2、鹵代-c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-7雜環(huán)烷基、芳基或單環(huán)雜芳基；

12、每個(gè)--代表不存在、單鍵或雙鍵；

13、y為c(r1a)2、c＝o、o、nr1b或鍵；

14、每個(gè)r1a獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基或羥基-c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-7異環(huán)烷基或芳基；

15、每個(gè)r1b獨(dú)立地為氫、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基或羥基-c1-4烷基；

16、每個(gè)r’獨(dú)立地為雜環(huán)基、雜芳基、芳基、c3-8環(huán)烷基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基(例如三氟甲基、二氟甲基)、鹵代-c1-4烷氧基(例如三氟甲氧基)、羥基-c1-4烷基、鹵素、羥基或氰基，

17、每個(gè)z為雜環(huán)基、雜芳基、芳基、c3-10環(huán)烷基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、羥基-c1-8烷基、c1-6烷氧基、nh(羥基-c1-6烷基)、nh(c1-6烷氧基)，其中每個(gè)z任選被oh、nh2、-co2h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥基烷基、c2-6酰基、c2-6鏈烷酸、c2-6鏈烷酸酯或雜環(huán)基取代，其中雜環(huán)基、c3-10環(huán)烷基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)、6-10元雙環(huán)或13-16元多環(huán)體系，具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，各自任選被1、2、3、4或5個(gè)各自選自r2的取代基取代；

18、r2獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基氨基、(c1-烷基)2氨基、鹵代-c1-4烷基氨基、(鹵代-c1-6烷基)2氨基、羥基-c1-4烷基氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、c1-4烷基氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、羥基-c1-4烷氧基、c1-4烷基-c1-4烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-氨基、c3-10環(huán)烷基-氨基-c1-4烷基、雜芳基-c1-4烷基、雜芳基氨基、雜芳基-c1-4烷基-氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、雜環(huán)基-氨基、雜環(huán)基-氨基-c1-4烷基、雜環(huán)基-c1-4烷氧基、雜環(huán)基-氨基-c3-10環(huán)烷基、苯基和苯基-c1-4烷氧基，

19、其中雜芳基是5-6元單環(huán)或6-10元雙環(huán)體系，具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自n、o或s的雜原子環(huán)成員，

20、其中雜環(huán)基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)、6-10元雙環(huán)或13-16元多環(huán)體系，具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，

21、其中c3-10環(huán)烷基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)系統(tǒng)，和

22、其中每種情況的苯基、雜芳基、雜環(huán)基、或c3-10環(huán)烷基任選被1或2個(gè)各自選自r3的取代基取代；

23、r3獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷氧基和鹵代-c1-4烷氧基；

24、每個(gè)r4獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基氨基、(c1-4烷基)2氨基、c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基和苯基，

25、其中雜芳基是5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)體系，具有1、2、3或4個(gè)選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，

26、其中雜環(huán)基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)或9-10元雙環(huán)體系，具有1、2或3個(gè)選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，和

27、其中每種情況的苯基、雜芳基或雜環(huán)基任選被1或2個(gè)各自選自r5的取代基取代；

28、r5獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、硝基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基氨基、(c1-4烷基)2氨基、氨基-c1-4烷基、羥基-c1-4烷基、c1-4烷基羰基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、鹵代-c1-4烷氧基和c3-10環(huán)烷基；

29、其中，化合物的形式選自由其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式組成的組。

30、本發(fā)明的另一方面提供了具有式ii結(jié)構(gòu)的化合物：

31、

32、其中：

33、每個(gè)w獨(dú)立地為ch、cr’或n；

34、每個(gè)a獨(dú)立地為ch、ch2、cra、cr4、n、nh或nr4；

35、每個(gè)--代表單鍵或雙鍵；

36、y為nr1b或鍵；

37、每個(gè)rw為氫、鹵素、c1-4烷基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷氧基、鹵代-c1-4烷基、c1-4烷氧基、或鹵代-c1-4烷氧基，

38、每個(gè)r1b獨(dú)立地為氫、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基或羥基-c1-4烷基；

39、每個(gè)z為雜環(huán)基、雜芳基、芳基、c3-10環(huán)烷基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、羥基-c1-8烷基、nh(羥基-c1-6烷基)、nh(c1-6烷氧基)，其中每個(gè)z任選被oh、nh2、-co2h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6羥基烷基、c2-6?；?、c2-6鏈烷酸、c2-6鏈烷酸酯或雜環(huán)基取代，其中雜環(huán)基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)、6-10元雙環(huán)或13-16元多環(huán)體系，具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，各自任選被1、2、3、4或5個(gè)各自選自r2的取代基取代；

40、r2獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷基氨基、(c1-烷基)2氨基、鹵代-c1-4烷基氨基、(鹵代-c1-6烷基)2氨基、羥基-c1-4烷基氨基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-氨基、氨基-c1-4烷基、c1-4烷基氨基-c1-4烷基、(c1-4烷基氨基)2-c1-4烷基、c1-4烷氧基、鹵代-c1-4烷氧基、c1-4烷基-c1-4烷氧基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-氨基、c3-10環(huán)烷基-氨基-c1-4烷基、雜芳基-c1-4烷基、雜芳基氨基、雜芳基-c1-4烷基-氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、雜環(huán)基-氨基、雜環(huán)基-氨基-c1-4烷基、雜環(huán)基-c1-4烷氧基、雜環(huán)基-氨基-c3-10環(huán)烷基、苯基和苯基-c1-4烷氧基，

41、其中雜芳基是5-6元單環(huán)或6-10元雙環(huán)體系，具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，

42、其中雜環(huán)基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)、6-10元雙環(huán)或13-16元多環(huán)體系，具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自n、o和s的雜原子環(huán)成員，

43、其中c3-10環(huán)烷基是飽和或部分不飽和的3-7元單環(huán)系統(tǒng)，和

44、其中每種情況的苯基、雜芳基、雜環(huán)基、或c3-10環(huán)烷基任選被1或2個(gè)各自選自r3的取代基取代；

45、r3獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、c1-4烷基、氘代-c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、氨基、c1-4烷氧基和鹵代-c1-4烷氧基；

46、r’選自h、取代或未取代的環(huán)烷基、c1-4烷基、鹵代-c1-4烷基、鹵代-c1-6烷氧基、鹵素、c1-6烷氧基、氰基、羥基-c1-4烷基、或芳基，任選被c1-4烷基取代；

47、每個(gè)ra獨(dú)立地為h、氘、鹵素、-cn、-oh、-or2、＝o、＝n-or2、-sr2、-s(＝o)r2、-s(＝o)2r2、-n(r2)2、-nr2s(＝o)(＝nr2)r2、-nr2s(＝o)2r2、-s(＝o)2n(r2)2、-c(＝o)r2、-oc(＝o)r2、-c(＝o)or2、-oc(＝o)or2、-c(＝o)n(r2)2、-oc(＝o)n(r2)2、-nr2c(＝o)r2、-p(＝o)(r2)2、c1-4烷基、(c1-4烷基)2、鹵代-c1-6烷基、c1-6雜烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-7雜環(huán)烷基、芳基或單環(huán)雜芳基；和

48、r4獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基或c1-4烷基；

49、其中，化合物的形式選自由其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、和同位素富集形式組成的組。

50、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的如本文公開的根據(jù)式i化合物或其形式定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物用于與nlrp3活性相關(guān)的疾病和/或病癥的治療。另一方面，本發(fā)明提供了組合物，特別是藥物組合物，包括治療有效量的如本文公開的根據(jù)式i或其子式的化合物定義的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種治療劑。另一方面，本發(fā)明提供了組合物，特別是如本文公開的藥物組合物，用作藥物。

51、另一方面，本發(fā)明提供了如本文公開的式i或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療疾病或病癥，其中nlrp3信號(hào)導(dǎo)致所述疾病或病癥的病理、和/或癥狀、和/或進(jìn)展。另一方面，本發(fā)明提供了一種疾病或病癥的治療方法，其中nlrp3信號(hào)導(dǎo)致所述疾病或病癥的病理、和/或癥狀、和/或進(jìn)展，包括施用治療有效量的如本文公開的式i或其子式的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供了一種在需要的受試者中抑制nlrp3炎癥小體活性的方法，所述方法包括向需要的受試者施用如治療有效量的本文公開的式i化合物或其形式或其藥學(xué)上可接受的鹽。

52、本發(fā)明的另一方面涉及如本文公開的式i或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途。

53、本發(fā)明的另一方面涉及如本文公開的式i或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。

54、本發(fā)明的另一方面還提供了如本文公開的式i或其子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療選自炎癥小體相關(guān)疾病/病癥、免疫性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病的疾病或病癥。