發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防非洲豬瘟的方法以及用于其中的組合物。

背景技術(shù)：

1、40％的世界肉類消費是豬肉，其中歐洲是世界上第二大豬肉生產(chǎn)者(大約1.5億頭豬)。然而，由于工業(yè)化體系的特點在于飼養(yǎng)大量動物(主要是在限定空間中)，其中在單個地點群體周轉(zhuǎn)迅速，肉類行業(yè)容易受到病毒疾病爆發(fā)的影響，這可能導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟損失，威脅糧食安全，并且造成動物痛苦。

2、在過去十年中，非洲豬瘟(african?swine?fever，asf)已從高加索地區(qū)傳播到歐洲國家，影響了家豬和野豬群體。asf是豬的一種高度傳染性和致命性的疾病。更具體地，家豬的asf死亡率高達100％，并且其特征在于高燒、抑郁、食欲不振、嘔吐以及皮膚和內(nèi)臟出血。

3、目前，不存在可用于asf的有效疫苗或治療方法，并且只有嚴格遵守控制措施才能防止asf傳入和傳播到家養(yǎng)豬場。重要的控制措施包括動物和農(nóng)場記錄的識別，豬的隔離，以不允許豬與豬和/或豬與野豬的直接或間接接觸，以及妥善處理糞便和死亡動物。因此，asf嚴重制約了小農(nóng)養(yǎng)豬業(yè)和工業(yè)化養(yǎng)豬業(yè)二者的發(fā)展。

4、因此，有必要開發(fā)用于防止asf傳播的有效手段。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、據(jù)本發(fā)明人所知，本發(fā)明人最早證明了膦酸核苷、更特別是環(huán)西多福韋(cycliccidofovir)在治療(本文中定義為涵蓋治療和預(yù)防疾病)感染非洲豬瘟病毒(asfv)的動物(更特別是豬)的體內(nèi)功效。此外，本發(fā)明人已經(jīng)測試了數(shù)種劑量方案，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)西多福韋或其前藥的特定劑量范圍和特定劑量方案，其允許治療(包括預(yù)防疾病)感染asfv的動物(更特別是豬)。更特別地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種劑量方案，其包括兩個接著的時間段，其中第一時間段中的施用的劑量和/或時間不同于第二時間段中的劑量和/或時間，優(yōu)選地其中第一時間段中施用的平均每日劑量高于第二時間段中施用的平均每日劑量，這減少了疾病的病毒排放和臨床癥狀并且提高了被asfv攻擊的豬的存活率，同時允許環(huán)西多福韋或前藥具有可接受的毒性或不存在毒性。

2、因此，第一方面提供了一種環(huán)西多福韋，其用于治療動物中的非洲豬瘟(asf)，包括以10.0至30.0mg/kg的劑量口服施用所述環(huán)西多福韋，其中在連續(xù)1至4天的第一時間段中向動物每日施用至少一個劑量的環(huán)西多福韋(諸如一個或兩個劑量)，并且在連續(xù)5至14天的第二時間段中向動物每隔一日或每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋，并且其中所述第一時間段中施用的平均每日劑量高于所述第二時間段中施用的平均每日劑量。在特別的實施方案中，本文設(shè)想使用的環(huán)西多福韋是式(i)的化合物：

3、

4、或其酯、酰胺化物或酯酰胺化物，更特別地其酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷氧基烷基酯或者磷酰胺化物(phosphoramidate)或亞膦酰胺化物(phosphonamidite)。

5、在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述使用的環(huán)西多福韋具有式(i)或(ii)的結(jié)構(gòu)，

6、

7、其中，

8、a選自由o和nh組成的組；

9、l選自由-(cr2r3)n-、-ch(r4)-c(o)-和-c(o)-ch(r5)-組成的組；

10、n為選自1、2、3、4或5的整數(shù)；

11、r1選自由c6-25烷基、-c(o)r6、-co2r7、c6-25鹵代烷基、c6-25烯基、c6-25鹵代烯基、c3-12環(huán)烷基和c3-12鹵代環(huán)烷基組成的組；

12、每個r2獨立地選自由氫、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基和鹵素組成的組；

13、每個r3獨立地選自由氫、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基和鹵素組成的組；

14、每個r4獨立地選自由氫、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基和鹵素組成的組；

15、每個r5獨立地選自由氫、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基和鹵素組成的組；

16、每個r6獨立地選自由c1-10烷基、c1-10鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基、c3-12鹵代環(huán)烷基、c2-10烯基和c2-10鹵代烯基組成的組；

17、每個r7獨立地選自由c1-10烷基、c1-12鹵代烷基、c3-12環(huán)烷基、c3-12鹵代環(huán)烷基、c2-10烯基和c2-10鹵代烯基組成的組；

18、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、藥用鹽。

19、在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述使用的環(huán)西多福韋具有式(i)的結(jié)構(gòu)，其中

20、l選自由-(cr2r3)n-和-ch(r4)-c(o)-組成的組；

21、n為選自1、2或3的整數(shù)；

22、r1選自由c6-25烷基、-c(o)r6、-co2r7、c6-25鹵代烷基、c6-25烯基和c3-10環(huán)烷基組成的組；

23、每個r2獨立地選自由氫、c1-6烷基和鹵素組成的組；

24、每個r3獨立地選自由氫、c1-6烷基和鹵素組成的組；

25、每個r4獨立地選自由氫、c1-6烷基和鹵素組成的組；

26、每個r5獨立地選自由氫、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基和鹵素組成的組；

27、每個r6獨立地選自由c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基組成的組；

28、每個r7獨立地選自由c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基組成的組。

29、在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明所述使用的環(huán)西多福韋選自由以下各項組成的組：

30、

31、在特別的實施方案中，在連續(xù)3天的第一時間段中向動物每日施用兩個劑量的環(huán)西多福韋，并且在連續(xù)5至14天、優(yōu)選地連續(xù)5至7天的第二時間段中向動物每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋。

32、在特別的實施方案中，在連續(xù)3天的第一時間段中向動物每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋，并且在連續(xù)5至14天、優(yōu)選地連續(xù)5至7天的第二時間段中向動物每隔一日施用一個劑量的環(huán)西多福韋。

33、在特別的實施方案中，環(huán)西多福韋包含在藥物組合物中，優(yōu)選地其中藥物組合物是水溶液。

34、在特別的實施方案中，動物是豬。

35、在特別的實施方案中，動物被安置在asf監(jiān)測區(qū)或保護區(qū)。

36、在特別的實施方案中，所述環(huán)西多福韋的施用防止asf在動物群體中的傳播。

技術(shù)特征：

1.一種環(huán)西多福韋，其用于在動物中的非洲豬瘟(asf)的治療中使用，所述使用包括以10.0至30.0mg/kg的劑量口服施用所述環(huán)西多福韋，其中在連續(xù)1至4天的第一時間段中向所述動物每日施用至少一個劑量的環(huán)西多福韋，諸如一個或兩個劑量，并且在連續(xù)5至14天的第二時間段中向所述動物每隔一日或每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋，并且其中所述第一時間段中施用的平均每日劑量高于所述第二時間段中施用的平均每日劑量。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述環(huán)西多福韋是式(i)的化合物：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述環(huán)西多福韋具有式(i)或(ii)的結(jié)構(gòu)，

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述使用的環(huán)西多福韋，其中

5.根據(jù)權(quán)利要求3至4中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其選自由以下各項組成的組：

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中在連續(xù)3天的第一時間段中向所述動物每日施用兩個劑量的環(huán)西多福韋，并且在連續(xù)5至14天、優(yōu)選地連續(xù)5至7天的第二時間段中向所述動物每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中在3天的第一時間段中向所述動物每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋，并且在連續(xù)5至14天、優(yōu)選地連續(xù)5至7天的第二時間段中向所述動物每隔一日施用一個劑量的環(huán)西多福韋。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述環(huán)西多福韋包含在藥物組合物中，優(yōu)選地其中所述藥物組合物是水溶液。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述動物是豬。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述動物被安置在asf監(jiān)測區(qū)或保護區(qū)。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述使用的環(huán)西多福韋，其中所述環(huán)西多福韋的施用防止asf在動物群體中的傳播。

技術(shù)總結(jié)
本文提供了用于治療動物中的非洲豬瘟(ASF)的環(huán)西多福韋，包括以10.0至30.0mg/kg的劑量口服施用所述環(huán)西多福韋，其中在連續(xù)1至4天的第一時間段中向動物每日施用至少一個劑量的環(huán)西多福韋(諸如一個或兩個劑量)，并且在連續(xù)5至14天的第二時間段中向動物每隔一日或每日施用一個劑量的環(huán)西多福韋，并且其中所述第一時間段中施用的平均每日劑量高于所述第二時間段中施用的平均每日劑量。

技術(shù)研發(fā)人員：埃萊奧諾拉·基斯,羅伯特·弗朗肯,熱羅姆·維萊爾,內(nèi)斯亞·戈里斯,琳達·狄克遜,利亞·古爾丁
受保護的技術(shù)使用者：維洛偉特有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23