背景技術(shù)：

1、干擾素基因刺激因子(sting)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種受體，其傳遞胞質(zhì)病原體來(lái)源dna和自身dna的先天免疫感知。sting是一種378個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其主要包含三個(gè)結(jié)構(gòu)域：(i)n末端跨膜結(jié)構(gòu)域(aa?1-154)；(ii)中心球狀結(jié)構(gòu)域(aa?155-341)；以及(iii)c末端尾部(aa?342-379)。sting可以與其配體以v形構(gòu)象組合形成對(duì)稱二聚體，但并不完全覆蓋結(jié)合的配體。sting激動(dòng)劑可以結(jié)合到sting的口袋區(qū)域中。然而，在一些嚴(yán)重疾病的條件下，sting激活過(guò)程很容易被抑制，導(dǎo)致sting通路失活。因此，篩選和設(shè)計(jì)有效的sting激動(dòng)劑對(duì)于癌癥免疫治療和其他感染性疾病治療(包括但不限于肥胖、肝損傷、糖脂代謝和病毒感染)具有重要意義。對(duì)免疫途徑的特異性靶向提出了癌癥治療的機(jī)會(huì)，可能比基于細(xì)胞群體的治療方法提供更高的特異性。

2、抗體-藥物綴合物(adc)由與抗體共價(jià)連接的藥物(例如小分子)組成?？贵w代表一種被調(diào)向針對(duì)特定作用位點(diǎn)的靶向機(jī)制。到達(dá)該位點(diǎn)后，adc被設(shè)計(jì)為釋放小分子(即藥物)，使其能夠以靶向方式發(fā)揮其設(shè)計(jì)的功能，而非全身擴(kuò)散到受試者的整個(gè)身體。這種靶向方法允許使用藥物進(jìn)行治療，否則所述藥物將需要過(guò)高的劑量以至于在全身施用時(shí)是毒性的，并且最大限度地降低了命中非腫瘤毒性的可能性。

3、先天免疫系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵特征是識(shí)別和消除外來(lái)物質(zhì)。這些致病性入侵物的識(shí)別是通過(guò)宿主識(shí)別稱為病原體相關(guān)分子模式(pamp)的進(jìn)化保守微生物結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。宿主識(shí)別可通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)，例如激活模式識(shí)別受體(prr)，其最終導(dǎo)致下游信號(hào)事件并且以免疫反應(yīng)的開展而告終。

4、本公開的抗體-藥物綴合物調(diào)控sting的活性，并且因此可以在治療疾病、病變和/或病癥方面提供有益的治療影響，其中調(diào)控sting(干擾素基因刺激物)是有益的，包括但不限于炎癥、過(guò)敏和自身免疫性疾病、傳染病、癌癥、癌前綜合征以及作為疫苗佐劑。此外，在以某種給藥方案或施用形式使用兩種或更多種藥物的組合療法中，可以利用兩種或更多種藥物生物活性的加成或協(xié)同作用來(lái)增強(qiáng)功效。仍需要新的免疫療法來(lái)治療疾病，特別是癌癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一些方面，本公開尤其提供了一種組合療法，其包括至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法或至少一種免疫療法(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)，其中所述綴合物包含特異性結(jié)合人her2受體表位的抗體或其抗原結(jié)合片段。

2、在一些方面，靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物是結(jié)構(gòu)式(a)的綴合物：

3、

4、其中所述綴合物包含her2抗體，其包含含有氨基酸序列ftfssysmn(seq?id?no：5)的可變重鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(cdrh1)；含有氨基酸序列yissssstiyyadsvkg(seq?id?no：6)的可變重鏈互補(bǔ)決定區(qū)2(cdrh2)；含有氨基酸序列g(shù)ghgyfdl(seq?id?no：7)的可變重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(cdrh3)；以及含有氨基酸序列rasqsvsssyla(seq?id?no：12)的可變輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)1(cdrl1)；含有氨基酸序列g(shù)assrat(seq?id?no：13)的可變輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)2(cdrl2)；以及含有氨基酸序列qqyhhsplt(seq?id?no：14)的可變輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(cdrl3)，并且d15約為8。

5、在一些方面，特異性結(jié)合人her2受體表位的her2抗體或其抗原結(jié)合片段包含人her2受體胞外結(jié)構(gòu)域的殘基452至531、seq?id?no：1的殘基474至553或seq?id?no：16的殘基452至531。

6、在一些方面，本公開提供了包含組合療法的組合物，所述組合療法包括至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法或至少一種免疫療法(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)。

7、在一些方面，靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物增強(qiáng)her2靶向療法或免疫療法(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)的功效。

8、在一些方面，本公開提供了一種組合物，其包含至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法。

9、在一些方面，本公開提供了一種組合物，其包含至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種免疫療法(例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)。

10、在一些方面，her2靶向療法是特異性結(jié)合her2的抗體或其抗原結(jié)合片段、特異性結(jié)合her2的her2靶向抗體-藥物綴合物或her2小分子抑制劑。

11、在一些方面，本公開提供了一種組合物，其包含至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種特異性結(jié)合her2的抗體或其抗原結(jié)合片段、至少一種特異性結(jié)合her2的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物或至少一種her2小分子抑制劑。

12、在一些方面，所述her2靶向療法是her2抗體、her2二聚化抑制劑抗體或her2抗體與her2二聚化抑制劑抗體的組合。

13、在一些方面，所述her2靶向療法是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、其組合或瑪格妥昔單抗或其生物類似物。

14、在一些方面，所述her2靶向療法是曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或其組合。

15、在一些方面，所述her2靶向療法是瑪格妥昔單抗或其生物類似物。

16、在一些方面，所述her2靶向療法是特異性結(jié)合her2的her2靶向抗體-藥物綴合物，例如諸如恩美曲妥珠單抗(t-dm1)或德曲妥珠單抗(曲妥珠單抗-德盧替康)

17、在一些方面，所述組合包括至少一種靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與恩美曲妥珠單抗(t-dm1)或德曲妥珠單抗(曲妥珠單抗-德盧替康)的組合。

18、在一些方面，所述her2靶向療法是her2小分子抑制劑，例如諸如圖卡替尼、來(lái)那替尼或拉帕替尼。

19、在一些方面，所述組合包括至少一種本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與圖卡替尼、來(lái)那替尼或拉帕替尼的組合。

20、在一些方面，包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物的組合與下述組合施用：至少一種特異性結(jié)合her2的抗體或其抗原結(jié)合片段、至少一種特異性結(jié)合her2的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物或至少一種her2小分子抑制劑。

21、在一些方面，適合于本公開的組合和方法的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是單克隆抗體、人源化抗體、全人源抗體、融合蛋白或其組合。

22、在一些方面，適合于本公開的組合和方法的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑。

23、在一些方面，所述組合包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與pd-1抑制劑或pd-l1抑制劑的組合。

24、在一些方面，所述組合包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合，例如諸如阿維魯單抗、度伐利尤單抗、多塔利單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、納武單抗或阿替利珠單抗。在一些方面，所述組合包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與多塔利單抗的組合。在一些方面，所述組合包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物與帕博利珠單抗的組合。

25、在一些方面，包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物的組合與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(例如諸如阿維魯單抗、度伐利尤單抗、多塔利單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、納武單抗或阿替利珠單抗)組合施用。在一些方面，包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物的組合與多塔利單抗組合施用。在一些方面，包括本公開的靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物的組合與帕博利珠單抗組合施用。

26、靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可用于治療受試者的病癥，例如諸如癌癥。例如，本文公開的包括靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法或至少一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可用于治療、預(yù)防、延緩受試者的癌癥進(jìn)展或以其他方式改善癌癥癥狀。

27、在一些實(shí)施方案中，所述癌癥例如選自肛門癌、星形細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸部癌、肝癌、睪丸癌、宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口腔癌癥(mouth?cancer)、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口腔癌(oral?cancer)、直腸癌、結(jié)直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳腺癌、尿路上皮癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和胃食管結(jié)合部癌。

28、在一些方面，本文公開的組合療法可用于治療、預(yù)防、延緩下述的進(jìn)展或以其他方式改善受試者中的乳腺癌癥狀、胃癌癥狀、胃食管結(jié)合部癌癥狀、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)癥狀或結(jié)直腸癌癥狀。

29、在一些方面，本文公開的組合療法可用于治療、預(yù)防、延緩下述的進(jìn)展或以其他方式改善受試者中的乳腺癌、胃癌、胃食管結(jié)合部癌、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)或結(jié)直腸癌的癥狀。

30、在一些方面，本文公開的組合療法可用于在受試者中治療、預(yù)防、延緩乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善乳腺癌癥狀。在一些方面，本文公開的組合療法可用于在受試者中治療、預(yù)防、延緩her2+乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善her2+乳腺癌癥狀。在一些方面，本文公開的組合療法可用于在受試者中治療、預(yù)防、延緩her2-乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善her2-乳腺癌癥狀。在一些方面，本文公開的組合療法可用于在受試者中治療、預(yù)防、延緩轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌癥狀。在一些方面，本文公開的組合療法可用于在已接受過(guò)至少一次、至少兩次、至少三次或至少四次在先的乳腺癌治療的受試者中，治療、預(yù)防、延緩轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌癥狀。在一些方面，本文公開的組合療法可用于在已接受過(guò)三次或更多的在先乳腺癌治療的受試者中治療、預(yù)防、延遲轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌進(jìn)展或以其他方式改善轉(zhuǎn)移性her2+乳腺癌癥狀。

31、在一些方面，本文提供的方法和用途的任何方面中使用的包括靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法或至少一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合可以在疾病的任何階段施用。例如，此類組合療法可以施用于從早期到轉(zhuǎn)移性的任何階段的癌癥患者。

32、在這些方法和用途的任何方面中使用的包括靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和至少一種her2靶向療法或至少一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法可以在沒(méi)有另一治療劑的情況下施用，或者與一種或多種化療劑或其他藥劑組合施用。在一些方面，附加的藥劑是本文所描述的任何毒素。在一些方面，所述附加的藥劑是(1)egfr抑制劑(例如，酪氨酸激酶抑制劑或靶向抗egfr抗體)、(2)braf抑制劑、(3)alk抑制劑、(4)激素受體抑制劑、(5)mtor抑制劑、(6)vegf抑制劑或(7)癌癥疫苗。在一些方面，所述附加的藥劑是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療劑，例如諸如恩美曲妥珠單抗(赫賽萊)、拉帕替尼、阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦、依維莫司、氟維司群、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、氟甲睪酮、乙炔雌二醇、紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺、卡鉑、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、順鉑、表阿霉素、伊沙匹隆、阿霉素、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、氟嘧啶、伊立替康、雷莫蘆單抗、絲裂霉素、亞葉酸、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、培美曲塞、色瑞替尼、依托泊苷、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、異環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素、拓?fù)涮婵怠⒘酌郯?、美法侖或醋酸亮丙瑞林。在一些方面，所述附加的藥劑是赫賽萊(恩美曲妥珠單抗)。

33、在一些方面，包括靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物和her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及附加藥劑的組合被配制成單一治療組合物，并且所述組分同時(shí)施用?；蛘?，靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物綴合物、her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及(如果有)附加藥劑彼此分離，例如各自被配制成單獨(dú)的治療組合物，并且可以同時(shí)施用，或在治療方案期間的不同時(shí)間施用。例如，靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物在施用her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合之前施用；靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體-藥物在施用her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合之后施用。如本丈所描述，靶向her2的sting激動(dòng)劑抗體藥物和her2靶向療法或免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合可以以單劑量或多劑量施用。

34、根據(jù)本公開的藥物組合物可以包括合適的載體。這些藥物組合物可以包含在試劑盒中，例如諸如診斷試劑盒。

35、除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在說(shuō)明書中，除非上下文另有明確規(guī)定，否則單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)。盡管在本公開的實(shí)踐或測(cè)試中可以使用與本文所描述的方法和材料類似或等效的方法和材料，但下文描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)通過(guò)引用并入。本文引用的參考文獻(xiàn)不被視為所要求保護(hù)的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在發(fā)生沖突的情況下，將以本說(shuō)明書包括定義為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實(shí)施例僅是說(shuō)明性的并且不旨在限制。在本文公開的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與名稱之間發(fā)生沖突的情況下，將以化學(xué)結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。

36、根據(jù)以下詳細(xì)描述和權(quán)利要求，本公開的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。