本發(fā)明涉及基于dkp的前藥及其治療用途。序列表本申請(qǐng)與電子形式的序列表一起提交。該序列表的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

背景技術(shù)：

1、可以使用前藥技術(shù)生成具有適合特定給藥頻率的性質(zhì)的化合物?；诙哙?dkp)的前藥先前已有描述(例如arnab?de,richard?d.dimarchi,investigation?of?thefeasibility?of?an?amide-based?prodrug?under?physiological?conditions,international?journal?of?peptide?research?and?therapeutics,2008,vol?14,3,pp255–262)。該技術(shù)基于化學(xué)轉(zhuǎn)化，其中由兩個(gè)氨基酸組成的部分環(huán)化形成六元環(huán)，隨之釋放出活性藥物。

2、據(jù)稱，wo2010/071807公開(kāi)了胰高血糖素超家族肽的前藥制劑，其中該肽已通過(guò)經(jīng)酰胺鍵與二肽的連接進(jìn)行了修飾。

3、據(jù)稱，wo2010/080605公開(kāi)了通過(guò)酰胺鍵與已知藥劑連接的非酶促自裂解二肽元件。

4、據(jù)稱，wo2011/089216公開(kāi)了用于含脂肪族胺的藥物的基于二肽的前藥。

5、據(jù)稱，wo2011/163012公開(kāi)了胰高血糖素超家族肽的前藥制劑，其中該肽已通過(guò)經(jīng)酰胺鍵與二肽的連接進(jìn)行了修飾。

6、據(jù)稱，wo2013/127779公開(kāi)了促胰島素肽的酯前藥。

7、據(jù)稱，wo2014/152460公開(kāi)了具有顯著延長(zhǎng)的半衰期的基于肽的前藥。

8、據(jù)稱，wo2016/049174公開(kāi)了胰島素和胰島素類似物的前藥制劑，其中胰島素肽已通過(guò)二肽前藥元件的酰胺鍵連接進(jìn)行了修飾。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、glp-1受體激動(dòng)劑廣泛用于治療慢性疾病。目前可用的口服glp-1受體激動(dòng)劑藥物必須每天給藥一次。給藥頻率低于每天一次的治療方案可能會(huì)導(dǎo)致改善的患者便利性和改善的患者依從性，因此開(kāi)發(fā)適合以低于每天一次的頻率給藥的口服glp-1受體激動(dòng)劑將是對(duì)可用治療選項(xiàng)的顯著改進(jìn)。可以采用前藥技術(shù)以使其適合于特定給藥方案(例如每周一次給藥)的方式優(yōu)化藥物的性質(zhì)。本發(fā)明涉及具有所期望的性質(zhì)，例如用于每周一次口服給藥的前藥。

2、在第一方面，本發(fā)明涉及式i的前藥：x-y-z，其中z為母體藥物，并且其中x-y為dkp形成部分，該前藥在體內(nèi)條件下經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致母體藥物從dkp形成部分上釋放下來(lái)。在第二方面，本發(fā)明涉及用作藥物的前藥。在一個(gè)功能方面，本發(fā)明提供了具有適合每周一次給藥的轉(zhuǎn)化半衰期的前藥。另外或備選地，在另一個(gè)功能方面，本發(fā)明提供了具有適合每周一次給藥的觀察到的終末半衰期的前藥。另外或備選地，在另一個(gè)功能方面，本發(fā)明提供了具有高得驚人的口服生物利用度的前藥。本發(fā)明還可以解決從示例性實(shí)施方案的公開(kāi)內(nèi)容中將會(huì)明顯看出的其他問(wèn)題。

技術(shù)特征：

1.包含式i的化合物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x選自ala、arg、asn、asp、his、leu、lys、d-lys、phe、ser、orn和dab。

3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的化合物，其中所述glp-1多肽的n末端氨基通過(guò)酰胺鍵連接至y。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其中所述glp-1多肽的n末端殘基為his。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物，其中所述glp-1多肽是與glp-1(7-37)(seq?id?no:1)相比具有最多2個(gè)氨基酸改變的glp-1類似物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的化合物，其中z為司美格魯肽。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的化合物，其中x帶有取代基，條件是如果x帶有取代基，則x選自lys、d-lys、dab和orn。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述取代基包含具有遠(yuǎn)端羧酸的親脂性部分。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述具有遠(yuǎn)端羧酸的親脂性部分是化學(xué)式1或化學(xué)式2：

10.根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的化合物，其中所述取代基包含選自化學(xué)式3和化學(xué)式4的部分：

11.根據(jù)權(quán)利要求7-10所述的化合物，其中所述取代基為式ii：

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中殘基a5、a4、a3、a2、a1通過(guò)酰胺鍵互相連接。

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自化學(xué)式8、化學(xué)式9、化學(xué)式10、化學(xué)式11、化學(xué)式12、化學(xué)式13、化學(xué)式14、化學(xué)式15、化學(xué)式16、化學(xué)式17、化學(xué)式18、化學(xué)式19、化學(xué)式20、化學(xué)式21、化學(xué)式22、化學(xué)式23、化學(xué)式24、化學(xué)式25、化學(xué)式26、化學(xué)式27、化學(xué)式28、化學(xué)式29、化學(xué)式30、化學(xué)式31、化學(xué)式32、化學(xué)式33、化學(xué)式34和化學(xué)式35；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13所述的化合物，其用作藥物。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的化合物，其用于治療(i)糖尿病，(ii)肥胖癥，(iii)非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)，(iv)心血管疾病，(v)神經(jīng)變性病癥，(vi)慢性腎病(ckd)，(vii)糖尿病腎病(dkd)，(viii)外周動(dòng)脈疾病(pad)，和/或(ix)心力衰竭(hf)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及基于DKP的前藥，該前藥在體內(nèi)條件下轉(zhuǎn)化后從中釋放出母體藥物，如司美格魯肽。本發(fā)明還涉及基于DKP的前藥的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：B·普雷姆德吉,J·F·勞,C·M·喬根森,L·利克
受保護(hù)的技術(shù)使用者：諾和諾德股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23