：本發(fā)明涉及包含肌酸的藥物組合物，其用于治療有需要的受試者的由肺或下呼吸系統(tǒng)的病毒感染引起的癥狀，特別是呼吸困難和胸部疼痛。本發(fā)明的另一目的是肌酸或肌酸衍生物作為膳食增補(bǔ)劑用于制備供病毒感染后呼吸困難和胸部或肺部疼痛的患者食用的膳食的用途。

背景技術(shù)

0、
背景技術(shù)：

1、盡管covid-19被視為主要影響肺部的疾病，但其也可損害其它器官，包括例如心臟、血管系統(tǒng)、腎臟和大腦。器官損傷會(huì)增加后遺癥(諸如認(rèn)知障礙、心臟并發(fā)癥(心肌炎)、慢性腎功能損害、中風(fēng)、血栓形成和格林-巴利綜合征)的風(fēng)險(xiǎn)。

2、然而，大多數(shù)感染sars-cov-2(嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型)的人會(huì)在幾周內(nèi)康復(fù)。但是有些人，甚至那些具有輕微形式的疾病的人，在他們最初恢復(fù)后繼續(xù)經(jīng)歷帶來(lái)的各種癥狀。

3、sars-cov-2感染后可能持續(xù)的典型癥狀有例如疲勞(例如病毒感染后疲勞綜合征(pvfs)或慢性疲勞綜合征(cfs))、呼吸困難或呼吸急促(呼吸困難(dyspnea))、肺部或胸部疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛或頭痛、注意力和記憶力困難、睡眠問題(失眠)、嗅覺喪失(嗅覺缺失)或味覺喪失(味覺缺失)等，其中疲勞、呼吸困難(呼吸困難)和胸部疼痛屬于急性sars-cov-2感染后報(bào)道最多的病癥。在許多情況下，這些癥狀有時(shí)會(huì)持續(xù)數(shù)月。

4、根據(jù)manal?s.,barnett?j.,brill?s等人(thorax,2021；76,396-398)的研究報(bào)道，在嚴(yán)重的疾病過(guò)程中，超過(guò)50％的covid患者在其出院后8周內(nèi)遭受呼吸困難。halpins.j.,mcivor?c.等人(j.med.virol.2021；93,1013-1022)的調(diào)查證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。超過(guò)60％的接受了嚴(yán)格醫(yī)學(xué)治療的患者之后在其出院后遭受平均48天的呼吸困難。

5、所描述的病癥以術(shù)語(yǔ)“covid-19后綜合征”或“長(zhǎng)-covid-19”來(lái)概括，以下簡(jiǎn)稱為covid后。

6、呼吸困難的受試者經(jīng)常得不到足夠的空氣或感到喘不過(guò)氣來(lái)。他們需要在活動(dòng)期間頻繁休息，或者感覺上身和肌肉運(yùn)動(dòng)比正常呼吸時(shí)更費(fèi)勁。對(duì)這些受試者的建議通常僅限于行為建議，諸如允許規(guī)律休息，將大任務(wù)分成較小任務(wù)，慢慢增加運(yùn)動(dòng)量。對(duì)于患有這些癥狀的受試者來(lái)說(shuō)，這種情況非常令人疲憊。

7、患有covid后的人通常會(huì)進(jìn)一步經(jīng)歷肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛(身體疼痛)或胸部/肺部疼痛。不幸的是，到目前為止，還沒有找到治愈這種病毒的特效療法。moscatelli,f.等人(nutrients?2021；13,976-988)論述了營(yíng)養(yǎng)發(fā)明的作用，并強(qiáng)調(diào)了需要來(lái)自臨床試驗(yàn)的有力數(shù)據(jù)來(lái)支持任何此類假設(shè)的事實(shí)。需要足夠的營(yíng)養(yǎng)以允許對(duì)病原體進(jìn)行強(qiáng)烈反應(yīng)來(lái)支持免疫細(xì)胞功能。具有最強(qiáng)免疫支持證據(jù)的微量營(yíng)養(yǎng)素是維生素c、d和鋅。

8、在deutsches2020；49,117中總結(jié)了患有長(zhǎng)covid的患者的實(shí)用醫(yī)療策略，并且該醫(yī)療策略基于greenhalgh,t.；knight?m.,a`court?c.；bmj?2020；370,3026描述的長(zhǎng)covid的初步護(hù)理建議。藥物治療限于對(duì)癥治療，諸如用對(duì)乙酰氨基酚治療發(fā)燒并考慮使用抗生素治療繼發(fā)感染。

9、為了改善呼吸困難或肺部疼痛患者的恢復(fù)，應(yīng)盡可能早地應(yīng)用肺部康復(fù)治療。到目前為止，肺部康復(fù)被認(rèn)為是covid后治療中最重要的干預(yù)措施之一。

10、wang?t.j.等人(am.j.phys.med.rehabil.,2020年9月；99(9),769-774)中描述了合適的肺部康復(fù)措施。

11、肌酸是通?？蓮膭?dòng)物性食物中獲得的和/或在體內(nèi)由氨基酸精氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸天然產(chǎn)生的甲基胍基乙酸。內(nèi)源性肌酸合成提供了約一半的日常需要。維持正常組織肌酸水平所需的剩余量的肌酸在飲食中從動(dòng)物性產(chǎn)品(諸如魚或肉)或飲食增補(bǔ)劑中獲得。肌酸在身體每個(gè)細(xì)胞的能量代謝中起著至關(guān)重要的作用。其主要通過(guò)促進(jìn)atp的再循環(huán)而作為能量轉(zhuǎn)移的代謝中間體，atp是用于在細(xì)胞水平使用和儲(chǔ)存的能量來(lái)源。因此，在具有高能量周轉(zhuǎn)的器官中發(fā)現(xiàn)了高濃度的肌酸，其中～95％的人體肌酸儲(chǔ)存在骨骼肌中，其余5％儲(chǔ)存在大腦、肝臟、腎臟和睪丸中(mccall,w.,persky,am.pharmacokinetics?ofcreatine.subcell?biochem?2007,46,261-273；bonilla,d.a.等人，metabolic?basis?ofcreatine?in?health?and?disease:abioinformatics-assisted?review.nutrients2021,13,1238；brosnan,m.e.等人，the?role?of?dietary?creatine.amino?acids2016,48,1785-1791；harris,r.creatine?in?health,medicine?and?sport:an?introductionto?a?meeting?held?at?downing?college,university?of?cambridge,july?2010,aminoacids?2011,40,1267；harris,r.c.等人，elevation?of?creatine?in?resting?andexercised?muscle?of?normal?subjects?by?creatinesupplementation.clin.sci.1992,83,367-374；kreider,r.b.；stout,j.r.creatine?inhealth?and?disease.nutrients?2021,13,447；ostojic,s.m.；forbes,s.c.perspective:creatine,a?conditionally?essential?nutrient:building?the?case.adv.nutr.2021,00,1-4)。

12、因此，施用肌酸已被認(rèn)為是治療多種疾病的輔助措施。特別地，ostojic,s.m.等人例如描述了包含胍基乙酸(gaa)的慢性疲勞綜合征(cfs)的膳食治療(nutrients?2016,8,72)。在marinari,s.等人，multidisciplinary?respiratory?medicine?2013,8:40中描述了施用肌酸與輔酶q10的組合治療copd患者。在ostojic,s.m.nutrients2021,13,503；ostojic,s.m.,therapeutic?advances?in?respiratory?disease,2020，第14卷，1-2期和kreider?r.b.等人，nutrients?2021,13,447中論述了肌酸在病毒后疲勞綜合征(pvfs)治療中的效力。

13、由此出發(fā)，本發(fā)明要解決的問題是改善由病毒感染引起的呼吸困難(dyspnea)和/或胸部疼痛、肺部疼痛和身體疼痛的恢復(fù)，特別是當(dāng)這些病癥是病毒后疲勞綜合征(pvfs)的癥狀時(shí)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

1、通過(guò)給有需要的患者施用肌酸解決了該問題。肌酸支持從由病毒感染引起的身體疲勞和/或呼吸困難(例如，dyspnea)和/或胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛中恢復(fù)，特別是支持從身體疲勞和/或呼吸困難(例如dyspnea)和/或病毒感染后(例如covid后)的胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛中恢復(fù)。

2、肌酸的施用與肺部康復(fù)措施，特別是與呼吸鍛煉和/或體育鍛煉結(jié)合對(duì)于患有病毒感染后(例如covid后)身體疲勞和/或呼吸困難(例如dyspnea)和/或胸部或肺部疼痛和/或肺部不適和/或身體疼痛的患者特別有用。與單獨(dú)攝取肌酸或應(yīng)用呼吸鍛煉相比，通過(guò)肺部康復(fù)措施的組合，諸如通過(guò)呼吸鍛煉訓(xùn)練呼吸肌肉系統(tǒng)并同時(shí)施用肌酸，顯著改善了患有呼吸困難或胸部或肺部疼痛或肺部不適的患者，尤其是covid后患者的恢復(fù)。

3、病毒后疲勞綜合征(pvfs)是一種令人困惑的長(zhǎng)期神經(jīng)病學(xué)病癥。pvfs的特征尤其在于無(wú)法參加生病前是可能的日?；顒?dòng)，持續(xù)超過(guò)六個(gè)月，并伴有疲勞、運(yùn)動(dòng)后不適和不清新睡眠(unrefreshing?sleep)。pvfs相關(guān)癥狀特別是在感染冠狀病毒家族成員(sars-cov2)后經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)，在許多情況下導(dǎo)致covid后疲勞綜合征。

4、因此，本發(fā)明的第一實(shí)施方案是用于治療病毒感染后，特別是covid-19感染后的身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)、胸部/肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛的藥物組合物，其包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物。

5、在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物用于呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)和/或胸部(肺部)疼痛和/或肺部不適的治療與呼吸鍛煉和/或體育鍛煉相的結(jié)合。

6、本發(fā)明的第二實(shí)施方案是肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物作為膳食增補(bǔ)劑或作為制備膳食的增補(bǔ)劑的用途，所述膳食支持從肺部或下呼吸系統(tǒng)的病毒感染后的身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)、或胸部/肺部疼痛、肺部不適和/或身體疼痛中恢復(fù)(優(yōu)選與體育鍛煉和/或呼吸鍛煉相結(jié)合)。

7、通過(guò)施用肌酸，可以檢測(cè)到covid后患者的肌肉和大腦中肌酸濃度的顯著升高。

8、這是令人驚訝的，因?yàn)橐郧罢J(rèn)為肌酸不能穿過(guò)血腦屏障。然而，在本發(fā)明的框架內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，似乎長(zhǎng)covid或covid后引起血腦屏障的變化，從而觀察到肌酸在大腦區(qū)域諸如丘腦、灰質(zhì)和白質(zhì)中的攝取和富集，特別是在covid后的情況下。

9、此外，本技術(shù)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在未補(bǔ)充肌酸的情況下，長(zhǎng)covid患者在腦中僅表現(xiàn)出低水平的肌酸。在本發(fā)明的框架內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與普通人群的參考值相比，長(zhǎng)covid患者的大腦中，特別是丘腦、白質(zhì)和灰質(zhì)中的總肌酸濃度顯著降低。因此，不受任何理論的束縛，假設(shè)長(zhǎng)covid的影響和/或原因之一是大腦區(qū)域中肌酸的耗竭，從而導(dǎo)致這些大腦區(qū)域中肌酸水平的降低。通過(guò)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)(即肌酸能夠穿過(guò)長(zhǎng)covid患者的血腦屏障)，可通過(guò)添加肌酸來(lái)富集和/或提高大腦區(qū)域中的肌酸水平。

10、特別令人驚訝的是，一方面，與普通人群的參考值相比，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)covid患者大腦中的總肌酸濃度降低，另一方面，在covid后患者中，發(fā)現(xiàn)大腦中，特別是丘腦、灰質(zhì)和/或白質(zhì)中的肌酸顯著富集，而補(bǔ)充肌酸后，在正常健康人群中未看到腦中肌酸的增加，或看到僅非常少的最大約5％的肌酸增加?？雌饋?lái)，長(zhǎng)covid導(dǎo)致腦肌酸的耗盡，同時(shí)改變血腦屏障的性質(zhì)，使得補(bǔ)充的肌酸能夠通過(guò)，并導(dǎo)致補(bǔ)充肌酸后大腦中肌酸的顯著增加。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充肌酸后肌酸在大腦中富集，表明長(zhǎng)covid患者中的肌酸可以通過(guò)血腦屏障。特別是發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)補(bǔ)充肌酸，即補(bǔ)充肌酸而不添加任何已知用于改變血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或輔助劑，會(huì)導(dǎo)致肌酸在大腦中富集。

11、對(duì)于通過(guò)體育鍛煉和/或呼吸鍛煉治療的患者來(lái)說(shuō)，covid后患者的肌肉和大腦中肌酸濃度的顯著升高尤其令人驚訝，因?yàn)榻M織總肌酸濃度仍然基本上對(duì)體育鍛煉和/或呼吸鍛煉沒有反應(yīng)(甚至從基線水平進(jìn)一步降低)，這表明covid后組織生物能學(xué)長(zhǎng)期紊亂。因此，通過(guò)施用肌酸以提高例如肌肉和整個(gè)大腦中的組織肌酸水平，來(lái)支持從covid后中恢復(fù)。此外，covid后患者的身體狀況，諸如身體疲勞減少、呼吸困難減輕、肺部(胸部)疼痛減輕和肺部不適減少也可得到改善。此外，接受肌酸結(jié)合體育鍛煉和/或呼吸鍛煉的受試者的力竭的時(shí)間增加。因此，通過(guò)肌酸施用與身體鍛煉和/或呼吸鍛煉的結(jié)合，可以顯著改善covid后患者的身體狀況。

12、如果個(gè)體在補(bǔ)充期間參加鍛煉，肌酸的效果會(huì)增強(qiáng)。呼吸鍛煉可以誘導(dǎo)充血，充血增加組織灌注，增強(qiáng)肌酸向靶細(xì)胞的輸送(ribeiro?f,longobardi?i,perim?p,duarte?b,ferreira?p,gualano?b,roschel?h,saunders?b.timing?of?creatine?supplementationaround?exercise:a?real?concern？nutrients.2021；13(8):2844)。鍛煉促進(jìn)肌內(nèi)肌酸在肌酸攝取期間的所產(chǎn)生的增加，與未鍛煉的身體部位相比，鍛煉的身體部位增加更多(robinson?tm，sewell?da，hultman?e，greenhaff?pl.role?of?submaximal?exercise?inpromoting?creatine?and?glycogen?accumulation?in?human?skeletal?muscle.j?applphysiol.1999；87(2):598-604)。此外，運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)激活特定肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ct1)的鈉鉀泵，并使更多的肌酸能夠遞送到特定細(xì)胞中(odoom?j.e.,kemp?g.j.,radda?g.k.theregulation?of?totalcreatine?content?in?a?myoblast?cellline.mol.cell.biochem.1996；158:179-188)。據(jù)推測(cè)，不受理論的束縛，這些作用不僅支持covid后患者通過(guò)肌酸施用來(lái)進(jìn)行恢復(fù)，其還使患者體育鍛煉(包括呼吸鍛煉)的不良作用(例如，增加的身體疲勞)降至最低。來(lái)自研究的證據(jù)表明，鍛煉結(jié)合補(bǔ)充肌酸增強(qiáng)了靶組織中的肌酸累積，這意味著肌酸(特別是一水合肌酸)加上呼吸鍛煉的協(xié)同作用。

13、第一實(shí)施方案的藥物組合物和用作第二實(shí)施方案的膳食增補(bǔ)劑的組合物在下文中也稱為肌酸組合物、含肌酸組合物或包含肌酸的組合物。除非另有明確說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“肌酸組合物”、“含肌酸組合物”或“包含肌酸的組合物”也包括生理上可接受的肌酸衍生物、肌酸鹽和/或肌酸加合物。

14、本發(fā)明的含肌酸組合物尤其可用于支持從病毒感染后典型癥狀(諸如呼吸困難和胸部疼痛)中恢復(fù)。呼吸困難或dyspnea的特征在于呼吸短促以及受損的吸氣或呼氣能力。呼吸困難可作為幾種急性和慢性心肺病癥(包括哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、心臟病、肺炎等)的結(jié)果而發(fā)生。在此類情況下，呼吸困難是呼吸系統(tǒng)疾病，而covid后被歸類為神經(jīng)病學(xué)疾病。例如，在作為呼吸系統(tǒng)疾病的copd中，氧化應(yīng)激起著關(guān)鍵作用，因此其治療通常包括抗氧化劑諸如輔酶q10。然而，呼吸急促是病毒感染后，尤其是冠狀病毒感染(包括sars-cov-2感染)后最常發(fā)生的病癥之一。在此類情況下，在與病毒感染，特別是與sars-cov-2感染相關(guān)的呼吸急促或呼吸困難在克服病毒感染的患者中通常持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。因此，作為呼吸系統(tǒng)疾病的典型copd和作為神經(jīng)病學(xué)疾病的與covid后相關(guān)的呼吸困難的原因和機(jī)制似乎是不同的。呼吸困難還可與在更長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)觀察到的低血氧水平有關(guān)，并危及總體健康。

15、胸部疼痛(肺部疼痛)是在呼吸、咳嗽或打噴嚏期間發(fā)生的一種劇烈的刺痛感。胸部疼痛或肺部疼痛最常見的病例是哮喘、慢性阻塞性肺病，特別是胸膜(胸膜炎)或其它胸腔組織的細(xì)菌或病毒感染。例如，在病毒感染諸如sars-cov-2感染后，觀察到胸部(肺部)疼痛為持續(xù)病癥。胸部(肺部)疼痛可能會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，也可能是慢性的，通常伴有咳嗽、呼吸困難和喘息。當(dāng)胸膜炎癥發(fā)生在膈肌附近時(shí)，疼痛也可涉及頸部或肩部。

16、導(dǎo)致呼吸困難和/或肺部不適、胸部(肺部)疼痛的幾種急性和慢性病毒感染包括甲型或乙型流感病毒(例如h1n1、h5n1)、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和冠狀病毒(例如sars、mers、sars-cov-2)。所述病癥會(huì)持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。例如，sars-cov-2感染后，呼吸困難會(huì)持續(xù)2周至1年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。

17、本發(fā)明意義上的呼吸困難尤其包括由病毒感染引起的呼吸急促(dyspnea)。本發(fā)明意義上的胸痛尤其包括由病毒感染引起的胸膜炎性胸痛和胸痹心痛(thoracal?chestpain)(肺部疼痛)。

18、根據(jù)本發(fā)明，包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物特別地用于治療covid后患者的選自由以下組成的組的病癥之一：身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)、胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛。在本文中，急性covid感染初期恢復(fù)后持續(xù)或出現(xiàn)的具體癥狀和/或病癥被稱為covid后。尋找pvfs特別是covid后的合適治療相關(guān)的困難之一是covid后相關(guān)的癥狀的多樣化、多重性、多樣性和模糊性，同時(shí)還有癥狀原因的不確定性。這使得covid后的治療和預(yù)測(cè)哪種劑或治療方法可能在covid后的治療中起作用變得復(fù)雜。covid后的表現(xiàn)可作為許多不同的病癥和癥狀出現(xiàn)，包括肺部病癥、諸如頭痛、鼻嗅障礙、味覺受損、頭暈、精神錯(cuò)亂、定向障礙和其它損傷、神經(jīng)精神障礙、中風(fēng)等神經(jīng)癥狀和病癥、諸如惡心、食欲不振、嘔吐、腹瀉等胃腸癥狀；包括心肌炎、心功能不全、心力衰竭和血栓栓塞事件在內(nèi)的心血管疾?。荒I功能不全；皮膚學(xué)表現(xiàn)。特別是對(duì)于長(zhǎng)期作用，不能確定一致的臨床現(xiàn)象，并且根本的機(jī)制不清楚。covid后患者報(bào)告了相當(dāng)不同的癥狀，所述癥狀持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月。經(jīng)常報(bào)道的主訴或癥狀包括疲勞、疲倦、精神疲勞、疲憊、彈性受損、記憶問題、睡眠問題、肌無(wú)力、肌肉疼痛和精神問題(諸如抑郁癥狀和焦慮)。報(bào)道的其它癥狀包括肺部功能惡化、肺功能惡化、腎功能惡化和心肌炎癥。然而，該列表絕不是決定性的，其顯示了與covid后相關(guān)的病癥和癥狀的多樣性和多樣化。迄今為止，更加未知的是由covid或covid后引起的那些病癥和癥狀的原因。因此，提供合適的covid后治療是困難的，因?yàn)閷?duì)于相似癥狀的已知治療的相互適用性并不存在。

19、根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物可有效地用于治療選自由以下組成的組的特定病癥：與covid后相關(guān)的身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)、胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛。如上所概述，與covid后相關(guān)的許多不同癥狀的原因尚不清楚，因此，有效的治療是不可預(yù)測(cè)的。此外，似乎不僅癥狀相當(dāng)多，而且引起各種癥狀的病癥也相當(dāng)多。在作為本發(fā)明基礎(chǔ)的測(cè)試和實(shí)驗(yàn)中，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，肌酸的提供具體地改善了與covid后患者的身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促(dyspnea)、胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛相關(guān)的狀況。

20、通過(guò)施用肌酸，特別是與呼吸鍛煉相結(jié)合，可以令人驚訝地改善在病毒感染后遭受呼吸困難或胸部(肺部)疼痛或肺部不適的患者的恢復(fù)。肌酸也稱為甲基胍基乙酸，其天然存在于動(dòng)物和人體中。肌酸的其它名稱為n-(氨基亞氨基甲基)-n-甲基-甘氨酸或n-甲基-n-胍基甘氨酸。肌酸還可以從動(dòng)物性食物中獲得，或者以較高的量作為食品增補(bǔ)劑。在食品增補(bǔ)劑中，優(yōu)選使用肌酸一水合物，其可以以非常高的純度制備。

21、除了肌酸之外，根據(jù)本發(fā)明還可以使用生理上可接受的肌酸衍生物。此類肌酸衍生物可以是天然存在的化合物，諸如磷酸肌酸，或在生理?xiàng)l件下能夠釋放肌酸的肌酸前藥，諸如肌酸酯。在本發(fā)明的說(shuō)明書中，胍基乙酸(gaa)也包括在合適的肌酸衍生物的組中。生理學(xué)上可接受的肌酸衍生物優(yōu)選選自由以下組成的組：肌酸、肌酸水合物、肌酸酯或酰胺，包括肌酸c1-c5-烷基酯、n-c1-c5-烷基酰胺、磷酸肌酸、肌肉醇-o-磷酸鹽或其混合物。

22、合適的肌酸鹽、肌酸加合物、生理上可接受的肌酸衍生物的鹽和生理上可接受的肌酸衍生物的加合物優(yōu)選選自由以下組成的組：相應(yīng)的乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽，相應(yīng)的鉀、鈉、鈣、鎂鹽，相應(yīng)的l-肉堿、乙酰-l-肉堿、?；撬?、甜菜堿、膽堿、甲硫氨酸加合物或其混合物。

23、本文使用的術(shù)語(yǔ)呼吸鍛煉包括體育鍛煉，也包括肺部康復(fù)。

24、肺部康復(fù)是對(duì)患有呼吸系統(tǒng)疾病或由其它病癥引起的肺部問題的人進(jìn)行管理的一個(gè)組成部分。肺部康復(fù)包括旨在改善肺功能下降和改善呼吸困難癥狀的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、健康教育和呼吸技術(shù)。在各種肺部疾病(包括covid-19)的急性處理期間，推薦呼吸鍛煉(wang,t.j.et?al.,pm&r?and?pulmonary?rehabilitation?for?covid-19,am?j?phys?medrehab,2020年9月；99(9):769-774.doi:10.1097/phm.0000000000001505)。

25、肺部康復(fù)包括通過(guò)呼吸練習(xí)訓(xùn)練呼吸肌和呼氣肌。呼吸肌包括吸氣肌，諸如膈肌和附著在肋骨之間的外肋間肌，例如肋間外肌和肋間肌(musculi?intercartilaginei))。膈肌和外肋間肌是最重要的呼吸肌群之一。另外的吸氣肌被概括為吸氣的輔助肌。這組肌肉支持通過(guò)肺部的吸氣，并且包括后上鋸肌、后下鋸肌、胸小肌和大鋸肌、胸鎖乳突肌和豎脊肌。包括上后鋸肌、下后鋸肌、胸小肌和大肌、胸鎖乳突肌和豎脊肌。

26、呼氣肌包括內(nèi)肋間肌(肋間內(nèi)肌和肋間最內(nèi)肌)、下裂肌(肋下肌)和副呼氣肌(accessory?exhalation?muscles)，諸如腹內(nèi)斜肌、腹橫肌、胸橫肌、背闊肌、腰方肌和腹直肌。

27、用肌酸治療可以在病毒感染期間開始，優(yōu)選在感染后約三個(gè)月(12周)內(nèi)開始。優(yōu)選地，在感染后2周至感染后8周的時(shí)間范圍內(nèi)開始施用肌酸。此外，肌酸的施用最優(yōu)選應(yīng)在包括肺部康復(fù)的體育鍛煉和/或呼吸鍛煉開始前4周內(nèi)開始，或者與包括肺部康復(fù)的體育鍛煉和/或呼吸鍛煉同時(shí)開始。然而，在包括肺部康復(fù)的體育鍛煉和/或呼吸鍛煉開始后施用肌酸也是可以的。

28、只要患者的健康狀態(tài)允許，就應(yīng)該盡快開始肺部康復(fù)措施，諸如通過(guò)呼吸鍛煉訓(xùn)練呼吸肌肉系統(tǒng)。通常在感染消退后20周內(nèi)，優(yōu)選12周內(nèi)，最優(yōu)選6周內(nèi)開始康復(fù)、體育鍛煉和/或呼吸鍛煉。

29、補(bǔ)充肌酸的持續(xù)時(shí)間通常持續(xù)1周至12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，優(yōu)選1至8個(gè)月，特別是3至6個(gè)月，這取決于有需要的受試者的癥狀。

30、要施用的肌酸量在每日3g至30g的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，劑量在7g至25g的范圍內(nèi)，最優(yōu)選介于8g與20g之間，這高于通常推薦給運(yùn)動(dòng)員或女運(yùn)動(dòng)員的劑量。

31、優(yōu)選地，肌酸的施用分為累積期和維持期，其中組合物中肌酸的日劑量在初始累積期中在10g至30g的范圍內(nèi)，在后續(xù)維持期中在7g至15g的范圍內(nèi)。累積期具有至多3周，優(yōu)選介于3天與14天之間，特別是介于5天與10天之間的持續(xù)時(shí)間，維持期具有1周至12個(gè)月，優(yōu)選介于2個(gè)月與8個(gè)月之間，特別是個(gè)于3個(gè)月與6個(gè)月之間的持續(xù)時(shí)間。

32、累積期通常是初始期。然而，可將額外的累積期，例如持續(xù)時(shí)間個(gè)于1天與7天之間的累積期，合并到維持期中。

33、每日肌酸劑量可以每天施用一次，例如在早餐期間施用，或者一天內(nèi)施用2、3、4或5次。

34、如果施用的肌酸組合物包含肌酸衍生物、前藥、加合物或鹽，則其中包含的肌酸部分的量對(duì)于上述范圍內(nèi)的日劑量是決定性的。

35、本文所述的肌酸組合物可以優(yōu)選以片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒或粉末的形式口服施用。

36、特別地，包含肌酸組合物的顆?；蚍勰┮运詰腋∫夯蛩苄孕问绞褂?。純肌酸和幾種肌酸衍生物的溶解度較低。例如，肌酸的溶解度為17g/l(20℃時(shí))。肌酸及其低溶解度衍生物可以以水性懸浮液的形式使用。水性懸浮液的不利方面通常是其在攝入前會(huì)分離。因此，水溶性顆?；蚍勰┩ǔＪ莾?yōu)選的。為了增加肌酸或肌酸衍生物的水溶性，可以使用其水溶性鹽或加合物。為了增加水溶性，特別是酸或絡(luò)合劑的使用可有助于提供相應(yīng)的肌酸鹽或肌酸衍生物鹽。合適的酸(包括羧酸)和絡(luò)合劑的實(shí)例選自蘋果酸、天冬氨酸、抗壞血酸、琥珀酸、丙酮酸、富馬酸、葡萄糖酸、α-酮戊二酸、草酸、乙酸、甲酸、硫酸、鹽酸、l-肉堿、乙酰-l-肉堿、?；撬帷⑻鸩藟A、膽堿和硫辛酸。肽和氨基酸也可有助于增加肌酸和肌酸衍生物的溶解度。還可以使用鈉、鉀、鈣和鎂鹽來(lái)增加肌酸或肌酸衍生物的水溶性。

37、肌酸或肌酸衍生物與上述酸或絡(luò)合劑的摩爾比通常在5∶1至1∶5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2∶1至1∶2的范圍內(nèi)，特別是在1.3∶1至1∶1.3的范圍內(nèi)。

38、顆粒和粉末還可用于制備支持從病毒感染后身體疲勞、呼吸困難、呼吸急促、胸部/肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛中恢復(fù)的食品，特別是在covid后患者中。

39、根據(jù)本發(fā)明使用的肌酸組合物可以進(jìn)一步以片劑形式施用。

40、肌酸組合物可以原樣壓片或以包含賦形劑的制劑形式壓片。合適的賦形劑例如是藥理學(xué)上無(wú)活性的成分，諸如粘合劑、填充劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、防結(jié)塊劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、調(diào)味劑、色素等。

41、作為粘合劑或填充劑，可以使用多種化合物。磷酸氫鈣；糖類，包括乳糖和蔗糖；多糖及其衍生物，包括淀粉、纖維素、改性纖維素和纖維素醚，諸如羥丙基纖維素或羥乙基纖維素；微晶纖維素；糖醇，諸如木糖醇、山梨醇或甘露醇；肽，諸如明膠；聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等是用于片劑的常用粘合劑或填充劑。

42、典型的合適防腐劑是例如半胱氨酸、甲硫氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、三嗪或合成防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯，包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及苯甲酸。合適的抗氧化劑可選自維生素a、維生素c、維生素e、棕櫚酸視黃酯和硒的組。

43、潤(rùn)滑劑和防結(jié)塊劑減少顆?；蚍勰┲械恼掣?，從而防止粘附于片劑沖頭。它們也用于幫助保護(hù)藥片不被粘住。最常用的防結(jié)塊劑是硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂精，但也可以替代地或另外使用其它脂肪酸的鎂鹽或鈣鹽。例如，常見的礦物潤(rùn)滑劑是滑石或硅石。

44、崩解劑遇濕膨脹并溶解，導(dǎo)致片劑在消化道或消化過(guò)程的特定環(huán)節(jié)中崩解，釋放成分供身體吸收。崩解劑的實(shí)例包括交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。其它合適的崩解劑是例如改性淀粉或淀粉羥乙酸鈉。

45、調(diào)味劑可以用來(lái)掩蓋味道令人不快的片劑成分。此外，所述成分可以增加患者對(duì)片劑的接受度。調(diào)味品可以是天然的，例如水果提取物，也可以是人造的。例如，香草、桃、杏、覆盆子、薄荷、茴芹或櫻桃的天然提取物可用作調(diào)味劑?？顾峄衔锘蛑箍忍菨{也是合適的。

46、合適的色素和顏色例如是食用色素。

47、片劑包衣防止片劑成分因空氣中的水分而變質(zhì)，并使大的或味道令人不快的片劑更容易吞咽。對(duì)于大多數(shù)包衣片劑，使用纖維素醚，特別是羥丙基甲基纖維素(hpmc)薄膜包衣。但是其它包衣材料也是有用的，例如合成聚合物、蟲膠、植物纖維、蠟、脂肪酸或多糖。膠囊通用明膠包被。

48、與本文公開的發(fā)明相關(guān)的特別有用的片劑包衣是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、硅化微晶纖維素、聚結(jié)的無(wú)水乳糖和乳糖醇一水合物。

49、優(yōu)選片劑至少包含

50、a)10重量％至100重量％，優(yōu)選30重量％至99重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物；

51、b)0重量％至80重量％的碳水化合物；

52、c)0重量％至20重量％的選自脂肪酸或脂肪酸鹽的防結(jié)塊劑，特別是硬脂酸鎂；

53、d)0重量％至20重量％的酸化劑，優(yōu)選為檸檬酸；

54、e)0重量％至20重量％的脂肪酸，優(yōu)選為椰子油；

55、f)0重量％至5重量％的調(diào)味劑。

56、優(yōu)選膠囊至少包含

57、a)10重量％至95重量％，優(yōu)選30重量％至80重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物

58、b)0重量％至80重量％的碳水化合物；

59、c)0重量％至20重量％的選自脂肪酸或脂肪酸鹽的防結(jié)塊劑，特別是硬脂酸鎂，

60、d)0重量％至5重量％的調(diào)味劑；

61、e)5重量％至90重量％的明膠。

62、所述成分不僅可用于片劑，還可用于包含肌酸或肌酸衍生物或其鹽或加合物的顆粒或粉末。特別地，粘合劑、填充劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、防結(jié)塊劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、調(diào)味劑和色素可以是根據(jù)本發(fā)明使用的肌酸組合物的一部分。

63、與所述發(fā)明相關(guān)的優(yōu)選顆?；蚍勰┌?0重量％至100重量％，優(yōu)選30重量％至99重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物。

64、與肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物組合，可將抗炎藥物用于支持從由病毒感染引起的呼吸困難(dyspnea)和/或胸部疼痛、肺部疼痛、肺部不適和身體疼痛中恢復(fù)?？寡姿幬锸抢绶晴摅w類藥物，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)昔布、甲芬那酸、依托考昔、吲哚美辛等，或類固醇類，諸如皮質(zhì)類固醇，包括可的松、氫化可的松和潑尼松。

65、肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與神經(jīng)保護(hù)藥物的進(jìn)一步組合可以是有利的。優(yōu)選神經(jīng)保護(hù)劑包括谷氨酸興奮毒性抑制劑，諸如人參皂苷、利魯唑、孕酮、雌激素、美金剛胺或辛伐他汀；興奮劑，諸如咖啡因；生長(zhǎng)因子諸如igf-1、cntf；一氧化氮合酶抑制劑；和胱天蛋白酶抑制劑或紅細(xì)胞生成素。

66、肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與用于治療病毒感染的藥物的組合也是可能的，特別是在肌酸的施用在病毒感染的急性期期間開始時(shí)。

67、對(duì)于covid-19病的治療，例如可以使用lagevrio(莫努匹韋)、olumiant(巴瑞克替尼)、(替沙格韋單抗/西加韋單抗)、kineret(阿那白滯素)、paxlovid(pf-07321332/利托那韋)、regkirona(瑞丹維單抗)、roactemra(托珠單抗)、ronapreve(casirivimab/依米得韋單抗)、veklury(remdesiviv)、xevudy(sotrovimab)組的藥物。對(duì)于流感的治療，rapivab(帕拉米韋)、relenza(扎那米韋)、tamiflu(磷酸奧司他韋)、xofluza(巴洛沙韋瑪波西酯)是合適的藥物。對(duì)于腺病毒的治療，西多福韋、利巴韋林、更昔洛韋和阿糖腺苷是有用的藥物。

68、可將肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與肌酸前體諸如胍基乙酸酯/胍基乙酸和/或甲基供體(諸如精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸等)或其它在細(xì)胞的能量途徑中有用的化合物或前體聯(lián)合施用。然而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，在未額外施用此類化合物，特別是在未共施用泛醌10(輔酶q-10)的情況下施用肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物。

69、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，優(yōu)選將肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與減輕疼痛、抗炎的飲食組合使用。優(yōu)選飲食應(yīng)為正常能量代謝和神經(jīng)系統(tǒng)的健康功能提供所有營(yíng)養(yǎng)物。特別合適的飲食應(yīng)包含維生素、礦物質(zhì)、不飽和脂肪酸、氨基酸、次生植物代謝物，包括抗氧化劑、植物營(yíng)養(yǎng)素或必需或半必需營(yíng)養(yǎng)物。

70、對(duì)于減輕疼痛、抗炎的飲食，特別是維生素c、維生素d、維生素e、維生素k和b族維生素(硫胺素、核黃素、煙酰胺、泛酸、吡哆醇、生物素、葉酸和/或維生素b12)的組的維生素應(yīng)當(dāng)以足夠的量施用。

71、重要的礦物質(zhì)選自鎂、鈣、鉀、鈉、銅、錳、鋅、硒和硼酸/硼的組。

72、維生素和礦物質(zhì)應(yīng)該以足夠的量存在于飲食中，這樣就不會(huì)出現(xiàn)缺乏癥狀。德國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)對(duì)這些營(yíng)養(yǎng)素的日用量給出了適當(dāng)?shù)慕ㄗh(deutsche?gesellschaft?füre.v.,referenzwerte?fürdie2.auflage,7.aktualisierte?ausgabe,2021)。

73、用于減輕疼痛、抗炎的飲食的另一組有用的營(yíng)養(yǎng)物是不飽和脂肪酸，特別是ω-3脂肪酸；二十二碳六烯酸(dha)、二十碳五烯酸(epa)、α-硫辛酸和卵磷脂。

74、優(yōu)選飲食還應(yīng)該富含選自l-酪氨酸、精氨酸和甘氨酸的組的氨基酸。在優(yōu)選飲食中富含另外的氨基酸，例如茶氨酸、胱氨酸、?；撬峄蚱浠旌衔?。

75、應(yīng)該存在于減輕疼痛、抗炎的飲食中的其它化合物是n-乙酰-l-半胱氨酸、γ-氨基-丁酸(gaba)、s-腺苷甲硫氨酸(same)、泛醇(輔酶q10)、nadh、白藜蘆醇、葉黃素、番茄紅素、膽堿和肉堿。

76、在減輕疼痛、抗炎的飲食中特別有用的植物營(yíng)養(yǎng)素，包括次生植物代謝物，是例如抗氧化劑、花色素類(anthocyanidines)、黃酮類化合物、黃酮類、異黃酮類、兒茶素類、花色素類(anthocyanidins)、異硫氰酸酯類、類胡蘿卜素類、烯丙基硫化物、多酚類、白藜蘆醇、葉黃素或番茄紅素。特別優(yōu)選的次生植物代謝物是低聚原花青素類和低聚原花色素類(opc)。

77、對(duì)于優(yōu)選飲食，也可以使用植物，特別是草本植物、香料、水果、蔬菜和豆類，或其提取物、油、粉末或化合物，例如來(lái)自乳香(groupboswellia?serrata)、姜黃、葡萄籽(特別是含有opc)或魔鬼爪(devil's?claw)的提取物、油、粉末或化合物。此外，番茄、橄欖油、綠葉蔬菜(諸如菠菜、羽衣甘藍(lán)(kale)和散葉甘藍(lán)(collards))、堅(jiān)果如杏仁和核桃或水果(諸如草莓、藍(lán)莓、櫻桃和橙子)被認(rèn)為是抗炎食物。像鮭魚、鯖魚、金槍魚和沙丁魚等富含脂肪的魚類也有抗炎作用。

78、可以通過(guò)選擇合適的食物或通過(guò)營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑添加相應(yīng)的組分來(lái)提供用于減輕疼痛、抗炎的飲食的推薦營(yíng)養(yǎng)物。

79、附圖描述：

80、圖1：處于covid后的患者組織肌酸水平的變化。左欄代表接受肌酸的患者組，右欄代表安慰劑組。圖2描述了在covid后患者中施用肌酸的經(jīng)計(jì)算的cohen效果大小(gf，全身疲勞；pf，身體疲勞；rm，動(dòng)力減弱；ra，活動(dòng)減少；mf，精神疲勞；boa，身體疼痛；brd，呼吸困難；lup，肺部疼痛；和mal，不適)。