背景技術(shù)

0、
背景技術(shù)：

1、盡管covid-19被視為主要影響肺部的疾病，但其也可損害其它器官，包括例如心臟、血管系統(tǒng)、腎臟和大腦。器官損傷會增加后遺癥(諸如認(rèn)知障礙、心臟并發(fā)癥(心肌炎)、慢性腎功能損害、中風(fēng)、血栓形成和格林-巴利綜合征)的風(fēng)險(xiǎn)。

2、然而，大多數(shù)感染sars-cov-2(嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型)的人會在幾周內(nèi)康復(fù)。但是有些人，甚至那些具有輕微形式的疾病的人，在他們最初恢復(fù)后繼續(xù)經(jīng)歷帶來的各種癥狀。

3、sars-cov-2感染后可能持續(xù)的典型癥狀有例如疲勞(例如病毒感染后疲勞綜合征(pvfs)或慢性疲勞綜合征(cfs))、呼吸困難或呼吸急促(呼吸困難(dyspnea))、肺部或胸部疼痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛或頭痛、注意力和記憶力困難、睡眠問題(失眠)、嗅覺喪失(嗅覺缺失)或味覺喪失(味覺缺失)等，其中疲勞、呼吸困難(dyspnea)和胸部疼痛屬于急性sars-cov-2感染后報(bào)道最多的病癥。

4、pvfs是一種復(fù)雜的長期疾病，其特征在于持續(xù)至少3個(gè)月的無法參與日常生活中的例行活動(dòng)，而這些活動(dòng)在病毒感染前是可以的。除了其它負(fù)面后果，冠狀病毒感染通常與pvfs相關(guān)。

5、在嚴(yán)重的病程中，約70％的covid患者在感染的急性期患有疲勞，其中該癥狀在患者從感染恢復(fù)后經(jīng)常持續(xù)(manal?s.,barnett?j.,brill?s.等人(thorax,2021；76,396-398),halpin?s.j.,mcivor?c.等人(j.med.virol.2021；93,1013-1022,carfi?a.等人，jama，第324卷，第6期，603-605，2020)。

6、所描述的病癥以術(shù)語“covid-19后綜合征”或“長-covid-19”來概括，以下簡稱為covid后。

7、患有病毒后疲勞綜合征的人抱怨身體和精神力竭，包括活動(dòng)減少、動(dòng)力減弱、記憶力差、注意力集中困難、不清新睡眠、情緒不穩(wěn)定以及在某些情況下還會抑郁。對這些人的建議通常限于行為建議，諸如在開始時(shí)保持低強(qiáng)度鍛煉并且緩慢地增加活動(dòng)，維持日常活動(dòng)(進(jìn)食、睡眠等)的例行程序以支持恢復(fù)。

8、在deutsches2020；49,117中總結(jié)了患有長covid的患者的實(shí)用醫(yī)療策略，并且該醫(yī)療策略基于greenhalgh,t.；knight?m.,a`court?c.；bmj?2020；370,3026描述的長covid的初步護(hù)理建議。

9、moscatelli,f.等人(nutrients?2021；13,976-988)論述了營養(yǎng)發(fā)明的作用，并強(qiáng)調(diào)了需要來自臨床試驗(yàn)的有力數(shù)據(jù)來支持任何此類假設(shè)的事實(shí)。需要足夠的營養(yǎng)以允許對病原體進(jìn)行強(qiáng)烈反應(yīng)來支持免疫細(xì)胞功能。具有最強(qiáng)免疫支持證據(jù)的微量營養(yǎng)素是維生素c、d和鋅。

10、肌酸是通?？蓮膭?dòng)物性食物中獲得的和/或在體內(nèi)由氨基酸精氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸天然產(chǎn)生的甲基胍基乙酸。內(nèi)源性肌酸合成提供了約一半的日常需要。維持正常組織肌酸水平所需的剩余量的肌酸在飲食中從動(dòng)物性產(chǎn)品(諸如魚或肉)或飲食增補(bǔ)劑中獲得。肌酸在身體每個(gè)細(xì)胞的能量代謝中起著至關(guān)重要的作用。其主要通過促進(jìn)atp的再循環(huán)而作為能量轉(zhuǎn)移的代謝中間體，atp是用于在細(xì)胞水平使用和儲存的能量來源。因此，在具有高能量周轉(zhuǎn)的器官中發(fā)現(xiàn)了高濃度的肌酸，其中～95％的人體肌酸儲存在骨骼肌中，其余5％儲存在大腦、肝臟、腎臟和睪丸中(mccall,w.,persky,am.pharmacokinetics?ofcreatine.subcell?biochem?2007,46,261-273；bonilla,d.a.等人，metabolic?basis?ofcreatine?in?health?and?disease:a?bioinformatics-assisted?review.nutrients2021,13,1238；brosnan,m.e.等人，the?role?of?dietary?creatine.amino?acids?2016,48,1785-1791；harris,r.creatine?in?health,medicine?and?sport:an?introductionto?a?meeting?held?at?downing?college,university?of?cambridge,july?2010,aminoacids?2011,40,1267；harris,r.c.等人，elevation?of?creatine?in?resting?andexercised?muscle?of?normal?subjects?by?creatinesupplementation.clin.sci.1992,83,367-374；kreider,r.b.；stout,j.r.creatine?inhealth?and?disease.nutrients?2021,13,447；ostojic,s.m.；forbes,s.c.perspective:creatine,a?conditionally?essential?nutrient:building?the?case.adv.nutr.2021,00,1-4)。

11、因此，施用肌酸已被認(rèn)為是治療多種疾病的輔助措施。特別地，ostojic,s.m.等人例如描述了包含胍基乙酸(gaa)的慢性疲勞綜合征(cfs)的膳食治療(nutrients?2016,8,72)。肌酸在病毒后疲勞綜合征(pvfs)治療中的效力在ostojic,s.m.nutrients?2021,13,503；kreider?r.b.等人，nutrients?2021,13,447和ostojic,s.m.nutritionalneuroscience,an?international?journal?of?diet,nutrition?and?the?nervoussystem，第25卷，第4期，2022,884-885中進(jìn)行了論述。

12、s.marinari等人，effects?of?neutraceutical?diet?integration,withcoenzyme?q10(q-ter?multicomposite)and?creatine,on?dyspnea,exercise?tolerance,and?quality?of?life?in?copd?patients?with?chronic?respiratory?failure,multidisciplinary?respiratory?medicine?2013,8:40是關(guān)于用肌酸和輔酶q10補(bǔ)充飲食的研究。copd是呼吸系統(tǒng)疾病，而pvfs且尤其是covid后是神經(jīng)病學(xué)疾病。s.m.ostojic,cancreatine?help?in?pulmonary?rehabilitation?after?covid-19？,ther.adv.respir.dis.2020，第14卷:1-2提出了肌酸的補(bǔ)充是否能支持covid-19中肺部康復(fù)的問題。z.naureen等人，european?review?for?medical?and?pharmacologicalsciences,2021,25(1增刊):67-73提出了用于控制covid后綜合征的食品增補(bǔ)劑。其中建議了含有維生素c、乙酰-l-肉堿、羥基酪醇/橄欖多酚、硫胺素、維生素b6、葉酸、維生素d3和維生素b12的食品增補(bǔ)劑組合物。l.barrea等人，nutrients?2022,14,1305給出了covid-19后綜合征的飲食建議。關(guān)于covid-19后疲勞綜合征，作者假設(shè)有證據(jù)表明某些營養(yǎng)物的缺乏似乎很重要，包括維生素c、維生素b族、鈉、鎂、鋅、葉酸、l-肉堿、l-色氨酸、必需脂肪酸和輔酶q10。

13、由此出發(fā)，本發(fā)明要解決的問題是改善由例如sars-cov-2病毒引起的病毒后疲勞綜合征(pvfs)，特別是患有與精神疲勞、動(dòng)力減弱、活動(dòng)減少或注意力集中困難相關(guān)的pvfs的患者的病毒后疲勞綜合征的恢復(fù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

1、通過向有需要的患者施用肌酸解決了該問題。肌酸支持從pvfs恢復(fù)，特別是當(dāng)pvfs由sars-cov-2病毒引起時(shí)。尤其是患有pvfs的患者的精神狀態(tài)可通過施用肌酸來改善，和/或可以增加力竭的時(shí)間。患者的精神狀態(tài)包括諸如精神疲勞、動(dòng)力減弱和注意力集中困難等參數(shù)。

2、病毒后疲勞綜合征(pvfs)是一種令人困惑的長期神經(jīng)病學(xué)病癥。pvfs的特征尤其在于無法參加生病前是可能的日?；顒?dòng)，持續(xù)超過六個(gè)月，并伴有疲勞、運(yùn)動(dòng)后不適和不清新睡眠。pvfs相關(guān)癥狀特別是在感染冠狀病毒家族成員(sars-cov2)后經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)，在許多情況下導(dǎo)致covid后疲勞綜合征。

3、本技術(shù)的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，肌酸對于改善與患者精神狀態(tài)相關(guān)的狀況(諸如精神疲勞、動(dòng)力減弱和注意力集中困難)以及增加患有pvfs的患者的力竭的時(shí)間是有效的。由此發(fā)現(xiàn)，在患有covid后的患者的丘腦、大腦的灰質(zhì)和尤其是白質(zhì)中肌酸的強(qiáng)烈富集支持了這種效果(見圖1)。所述富集是通過在有需要的患者中補(bǔ)充施用肌酸來實(shí)現(xiàn)的。

4、這是令人驚訝的，因?yàn)橐郧罢J(rèn)為肌酸不能穿過血腦屏障。然而，在本發(fā)明的框架內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，似乎長covid或covid后引起血腦屏障的變化，從而觀察到肌酸在大腦區(qū)域諸如丘腦、灰質(zhì)和白質(zhì)中的攝取和富集，特別是在covid后的情況下。

5、此外，本技術(shù)的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在未補(bǔ)充肌酸的情況下，長covid患者在大腦中僅顯示出低水平的肌酸。在本發(fā)明的框架內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與普通人群的參考值相比，長covid患者的大腦中，特別是丘腦、白質(zhì)和灰質(zhì)中的總肌酸濃度顯著降低。因此，不受任何理論的束縛，假設(shè)長covid的影響和/或原因之一是大腦區(qū)域中肌酸的耗竭，從而導(dǎo)致這些大腦區(qū)域中肌酸水平的降低。通過本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，即肌酸能夠穿過長covid患者的血腦屏障，通過添加肌酸可以富集和/或升高大腦區(qū)域中的肌酸水平。

6、特別令人驚訝的是，一方面，與普通人群的參考值相比，發(fā)現(xiàn)長covid患者大腦中的總肌酸濃度降低，另一方面，在covid后患者中，發(fā)現(xiàn)大腦中，特別是丘腦、灰質(zhì)和/或白質(zhì)中的肌酸顯著富集，而補(bǔ)充肌酸后，在正常健康人群中未看到腦中肌酸的增加，或看到僅非常少的最大約5％的肌酸增加?？雌饋恚Lcovid導(dǎo)致腦肌酸的耗盡，同時(shí)改變血腦屏障的性質(zhì)，使得補(bǔ)充的肌酸能夠通過，并導(dǎo)致補(bǔ)充肌酸后大腦中肌酸的顯著增加。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充肌酸后肌酸在大腦中的富集表明長covid患者中的肌酸可以通過血腦屏障。特別是發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)補(bǔ)充肌酸，即補(bǔ)充肌酸而不添加任何已知用于改變血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或輔助劑，會導(dǎo)致肌酸在大腦中富集。

7、因此，根據(jù)本發(fā)明，可以治療與大腦相關(guān)的長covid癥狀諸如精神疲勞、動(dòng)力減弱、注意力集中困難和/或力竭的時(shí)間(所有這些都是神經(jīng)學(xué)病況)。

8、找到pvfs特別是covid后的合適治療相關(guān)的困難之一是covid后相關(guān)的癥狀的多樣化、多重性、多樣性和模糊性，同時(shí)還有癥狀原因的不確定性。這使得covid后的治療和預(yù)測哪種劑或治療方法可能在covid后的治療中起作用變得復(fù)雜。covid后的表現(xiàn)可作為許多不同的病癥和癥狀出現(xiàn)，包括肺部病癥、諸如頭痛、鼻嗅障礙、味覺受損、頭暈、精神錯(cuò)亂、定向障礙和其它損傷、神經(jīng)精神障礙、中風(fēng)等神經(jīng)癥狀和病癥、諸如惡心、食欲不振、嘔吐、腹瀉等胃腸癥狀；包括心肌炎、心功能不全、心力衰竭和血栓栓塞事件在內(nèi)的心血管疾病；腎功能不全；皮膚學(xué)表現(xiàn)。特別是對于長期作用，不能確定一致的臨床現(xiàn)象，并且根本的機(jī)制不清楚。covid后患者報(bào)告了相當(dāng)不同的癥狀，所述癥狀持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月。經(jīng)常報(bào)道的主訴或癥狀包括疲勞、疲倦、精神疲勞、綜合征、彈性受損、記憶問題、睡眠問題、肌無力、肌肉疼痛和精神問題(諸如抑郁癥狀和焦慮)。報(bào)道的其它癥狀包括肺部功能惡化、肺功能惡化、腎功能惡化和心肌炎癥。然而，該列表絕不是決定性的，其顯示了與covid后相關(guān)的病癥和癥狀的多樣性和多樣化。迄今為止，更加未知的是由covid或covid后引起的那些病癥和癥狀的原因。因此，提供合適的covid后治療是困難的，因?yàn)閷τ谙嗨瓢Y狀的已知治療的相互適用性并不存在。

9、根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物對于治療選自精神疲勞、動(dòng)力減弱、與covid后相關(guān)的注意力集中困難的特定病癥是有效的，此外還適于增加covid后患者的力竭的時(shí)間。如上所概述，與covid后相關(guān)的許多不同癥狀的原因尚不清楚，因此，有效的治療是不可預(yù)測的。此外，似乎不僅癥狀相當(dāng)多，而且引起各種癥狀的病癥也相當(dāng)多。在作為本發(fā)明基礎(chǔ)的測試和實(shí)驗(yàn)中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肌酸的提供特別地改善了covid后患者的精神狀態(tài)，特別是改善了精神疲勞、動(dòng)力減弱和注意力集中困難的狀態(tài)。特別是在精神疲勞方面，發(fā)現(xiàn)了顯著的改善。

10、因此，本發(fā)明的第一實(shí)施方案是根據(jù)權(quán)利要求1的包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物，其用于治療pvfs，特別是由sars-cov-2引起的pvfs。

11、本發(fā)明的第二實(shí)施方案是肌酸或其生理學(xué)上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物作為膳食增補(bǔ)劑或作為用于制備支持從pvfs恢復(fù)的飲食的增補(bǔ)劑的用途，特別是當(dāng)pvfs由sars-cov-2引起時(shí)以及當(dāng)pvfs與選自精神疲勞、動(dòng)力減弱或注意力集中困難的組的癥狀相關(guān)時(shí)。因此，特別是患有covid后疲勞(pcfs)的受試者的精神狀況可通過施用肌酸來改善。

12、本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是肌酸和葡萄糖的組合施用。與單獨(dú)攝取肌酸相比，葡萄糖支持腦中肌酸的攝取。雖然根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)施用的肌酸可以令人驚訝地穿過covid后患者的血腦屏障，并因此在大腦區(qū)域中富集，但是還發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充施用葡萄糖可以進(jìn)一步增強(qiáng)大腦中肌酸的攝取。令人驚訝的是，與單獨(dú)施用肌酸相比，通過除了施用肌酸之外還施用葡萄糖，可以增加covid后患者的力竭的時(shí)間，盡管單獨(dú)施用葡萄糖會減少力竭的時(shí)間。

13、優(yōu)選將葡萄糖與肌酸組合施用。這意味著優(yōu)選在肌酸施用前一小時(shí)和肌酸施用后一小時(shí)內(nèi)。特別優(yōu)選在攝入肌酸之前30分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內(nèi)以及在攝入肌酸之后30分鐘、15分鐘、10分鐘或5分鐘內(nèi)。最優(yōu)選的是將肌酸與葡萄糖一起施用。與肌酸組合施用的葡萄糖的日劑量優(yōu)選在1g至10g的范圍內(nèi)，特別是在2g與7g或5g之間。葡萄糖的日劑量可以每日施用一次，例如在早餐期間，或者一天分2、3、4或5次施用。

14、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，將包含肌酸或其生理上可接受的衍生物和/或鹽和/或加合物的藥物組合物或膳食增補(bǔ)劑與肺部康復(fù)以及特別是與呼吸鍛煉相結(jié)合用于治療pvfs。如本文中所用，術(shù)語呼吸鍛煉包括體育鍛煉，也包括肺部康復(fù)。優(yōu)選地根據(jù)wang?t.j.等人，am?j?phys?med?rehabil,2020年6月11日(doi?10.1097/phm.0000000000001505/pmcid:7315835)進(jìn)行肺部康復(fù)。肺部康復(fù)是為每個(gè)患者量身定制的，并且包括例如改進(jìn)的分段呼吸、用于增強(qiáng)肺部肌肉的呼吸鍛煉、床上活動(dòng)鍛煉、拉伸、體操和/或行走。鍛煉的程度在開始時(shí)較低，然后慢慢提高，而不會使患者承受更大的努力。鍛煉頻率為例如每日2至4次，每次10至15分鐘。鍛煉時(shí)間可以慢慢增加。如果患者的健康狀況允許，應(yīng)盡可能快地開始肺部康復(fù)措施，諸如通過呼吸鍛煉訓(xùn)練呼吸肌和呼氣肌。通常在感染消退后20周內(nèi)，優(yōu)選12周內(nèi)，最優(yōu)選6周內(nèi)開始康復(fù)。

15、第一實(shí)施方案的藥物組合物和用作第二實(shí)施方案的膳食增補(bǔ)劑的組合物在下文中也稱為肌酸組合物、含肌酸組合物或包含肌酸的組合物。除非另有明確說明，否則術(shù)語“肌酸組合物”、“含肌酸組合物”或“包含肌酸的組合物”也包括生理上可接受的肌酸衍生物、肌酸鹽和/或肌酸加合物。

16、本發(fā)明的包含肌酸的組合物尤其可用于支持從病毒感染諸如sars-cov-2感染后的疲勞綜合征恢復(fù)，尤其是當(dāng)病毒感染后的疲勞綜合征與精神疲勞、動(dòng)力減弱和注意力集中困難相關(guān)時(shí)。然而，pvfs是最常出現(xiàn)的covid后病癥之一。疲勞綜合征在戰(zhàn)勝sars-cov-2感染的患者中通常持續(xù)數(shù)周、數(shù)月或甚至更長時(shí)間，并且可以顯著地危害總體健康。

17、導(dǎo)致pvfs的幾種急性和慢性病毒感染包括冠狀病毒(例如sars、mers、sars-cov-2)、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細(xì)胞病毒和柯薩奇病毒。病毒后疲勞綜合征可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。例如，在sars-cov-2感染后，pvfs可以持續(xù)一年或甚至更長時(shí)間。

18、通過施用肌酸，特別是與葡萄糖組合施用，可以令人驚訝地改善患有pvfs的患者的恢復(fù)。肌酸也稱為甲基胍基乙酸，其天然存在于動(dòng)物和人體中。肌酸的其它名稱為n-(氨基亞氨基甲基)-n-甲基-甘氨酸或n-甲基-n-胍基甘氨酸。肌酸還可以從動(dòng)物性食物中獲得，或者以較高的量作為食品增補(bǔ)劑。在食品增補(bǔ)劑中，優(yōu)選使用肌酸一水合物，其可以以非常高的純度制備。

19、除了肌酸之外，根據(jù)本發(fā)明還可以使用生理上可接受的肌酸衍生物。此類肌酸衍生物可以是天然存在的化合物，諸如磷酸肌酸，或在生理?xiàng)l件下能夠釋放肌酸的肌酸前藥，諸如肌酸酯。在本發(fā)明的說明書中，胍基乙酸(gaa)也包括在合適的肌酸衍生物的組中。生理學(xué)上可接受的肌酸衍生物優(yōu)選選自由以下組成的組：肌酸、肌酸水合物、肌酸酯或酰胺，包括肌酸c1-c5-烷基酯、n-c1-c5-烷基酰胺、磷酸肌酸、肌肉醇-o-磷酸鹽或其混合物。

20、合適的肌酸鹽、肌酸加合物、生理上可接受的肌酸衍生物的鹽和生理上可接受的肌酸衍生物的加合物優(yōu)選選自由以下組成的組：相應(yīng)的乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽，相應(yīng)的鉀、鈉、鈣、鎂鹽，相應(yīng)的l-肉堿、乙酰-l-肉堿、?；撬?、甜菜堿、膽堿、甲硫氨酸加合物或其混合物。

21、利用肌酸的治療已可在病毒感染期間開始，優(yōu)選在感染后約三個(gè)月(12周)內(nèi)開始。補(bǔ)充肌酸的持續(xù)時(shí)間通常持續(xù)1周至18個(gè)月或更長時(shí)間，優(yōu)選持續(xù)1至12個(gè)月，特別是3至8個(gè)月，這取決于有需要的受試者的癥狀。

22、待施用的肌酸量在每日3g至30g的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，劑量在7g至25g的范圍內(nèi)，最優(yōu)選介于8g與20g之間，這高于通常推薦給運(yùn)動(dòng)員或女運(yùn)動(dòng)員的劑量。

23、優(yōu)選地，肌酸的施用分為累積期和維持期，其中組合物中肌酸的日劑量在初始累積期中在10g至30g的范圍內(nèi)，在后續(xù)維持期中在7g至15g的范圍內(nèi)。累積期具有至多3周，優(yōu)選介于3天與14天之間，特別是介于5天與10天之間的持續(xù)時(shí)間，維持期具有1周至18個(gè)月，優(yōu)選介于2個(gè)月與12個(gè)月之間，特別是個(gè)于3個(gè)月與8個(gè)月之間的持續(xù)時(shí)間。

24、累積期通常是初始期。然而，可將額外的累積期，例如持續(xù)時(shí)間個(gè)于1天與7天之間的累積期，合并到維持期中。

25、每日肌酸劑量可以一天施用一次，例如在早餐期間，或者一天分2、3、4或5次施用。

26、如果施用肌酸與葡萄糖的組合，那么肌酸與葡萄糖的重量比優(yōu)選在1:5至5:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選介于1:3與3:1之間，特別是從1:1至1:3。

27、如果施用的肌酸組合物包含肌酸衍生物、前藥、加合物或鹽，則其中包含的肌酸部分的量對于上述范圍內(nèi)的日劑量是決定性的。

28、本文所述的肌酸組合物可以優(yōu)選以片劑、包衣片劑、膠囊、顆?；蚍勰┑男问娇诜┯?。

29、特別地，包含肌酸組合物的顆?；蚍勰┮运詰腋∫夯蛩苄孕问绞褂?。純肌酸和幾種肌酸衍生物的溶解度較低。例如，肌酸的溶解度為17g/l(20℃時(shí))。肌酸及其低溶解度衍生物可以以水性懸浮液的形式使用。水性懸浮液的不利方面通常是其在攝入前會分離。因此，水溶性顆粒或粉末通常是優(yōu)選的。為了增加肌酸或肌酸衍生物的水溶性，可以使用其水溶性鹽或加合物。為了增加水溶性，特別是酸或絡(luò)合劑的使用可有助于提供相應(yīng)的肌酸鹽或肌酸衍生物鹽。合適的酸(包括羧酸)和絡(luò)合劑的實(shí)例選自蘋果酸、天冬氨酸、抗壞血酸、琥珀酸、丙酮酸、富馬酸、葡萄糖酸、α-酮戊二酸、草酸、乙酸、甲酸、硫酸、鹽酸、l-肉堿、乙酰-l-肉堿、牛磺酸、甜菜堿、膽堿和硫辛酸。肽和氨基酸也可有助于增加肌酸和肌酸衍生物的溶解度。還可以使用鈉、鉀、鈣和鎂鹽來增加肌酸或肌酸衍生物的水溶性。

30、肌酸或肌酸衍生物與上述酸或絡(luò)合劑的摩爾比通常在5∶1至1∶5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2∶1至1∶2的范圍內(nèi)，特別是在1.3∶1至1∶1.3的范圍內(nèi)。

31、該顆粒和粉末還可用于制備支持從pvfs恢復(fù)(特別是通過改善患有pvfs的患者的精神狀態(tài))的食品。

32、根據(jù)本發(fā)明使用的肌酸組合物可以進(jìn)一步以片劑形式施用。

33、肌酸組合物可以原樣壓片或以包含賦形劑的制劑形式壓片。合適的賦形劑例如是藥理學(xué)上無活性的成分，諸如粘合劑、填充劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、防結(jié)塊劑、潤滑劑、崩解劑、調(diào)味劑、色素等。

34、作為粘合劑或填充劑，可以使用多種化合物。磷酸氫鈣；糖類，包括乳糖和蔗糖；多糖及其衍生物，包括淀粉、纖維素、改性纖維素和纖維素醚，諸如羥丙基纖維素或羥乙基纖維素；微晶纖維素；糖醇，諸如木糖醇、山梨醇或甘露醇；肽，諸如明膠；聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等是用于片劑的常用粘合劑或填充劑。

35、典型的合適防腐劑是例如半胱氨酸、甲硫氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、三嗪或合成防腐劑如對羥基苯甲酸酯，包括對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，以及苯甲酸。合適的抗氧化劑可選自維生素a、維生素c、維生素e、棕櫚酸視黃酯和硒的組。

36、潤滑劑和防結(jié)塊劑減少顆?；蚍勰┲械恼掣?，從而防止粘附在片劑沖頭上。它們也用于幫助保護(hù)藥片不被粘住。最常用的防結(jié)塊劑是硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂精，但也可以替代地或另外使用其它脂肪酸的鎂鹽或鈣鹽。例如，常見的礦物潤滑劑是滑石或硅石。

37、崩解劑遇濕膨脹并溶解，導(dǎo)致片劑在消化道或消化過程的特定環(huán)節(jié)中崩解，釋放成分供身體吸收。崩解劑的實(shí)例包括交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。其它合適的崩解劑是例如改性淀粉或淀粉羥乙酸鈉。

38、調(diào)味劑可以用來掩蓋味道令人不快的片劑成分。此外，所述成分可以增加患者對片劑的接受度。調(diào)味品可以是天然的，例如水果提取物，也可以是人造的。例如，香草、桃、杏、覆盆子、薄荷、茴芹或櫻桃的天然提取物可用作調(diào)味劑?？顾峄衔锘蛑箍忍菨{也是合適的。

39、合適的色素和顏色例如是食用色素。

40、片劑包衣防止片劑成分因空氣中的水分而變質(zhì)，并使大的或味道令人不快的片劑更容易吞咽。對于大多數(shù)包衣片劑，使用纖維素醚，特別是羥丙基甲基纖維素(hpmc)薄膜包衣。但是其它包衣材料也是有用的，例如合成聚合物、蟲膠、植物纖維、蠟、脂肪酸或多糖。膠囊通用明膠包被。

41、與本文公開的發(fā)明相關(guān)的特別有用的片劑包衣是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、硅化微晶纖維素、聚結(jié)的無水乳糖和乳糖醇一水合物。

42、優(yōu)選片劑至少包含

43、a)10重量％至100重量％，優(yōu)選30重量％至99重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物；

44、b)0至80重量％的％碳水化合物，優(yōu)選包括葡萄糖；

45、c)0至20重量％的選自脂肪酸或脂肪酸鹽的防結(jié)塊劑，特別是硬脂酸鎂；

46、d)0至20重量％的酸化劑，優(yōu)選為檸檬酸；

47、e)0至20重量％的脂肪酸，優(yōu)選為椰子油；

48、f)0至5重量％的調(diào)味劑。

49、優(yōu)選膠囊至少包含

50、a)10重量％至95重量％，優(yōu)選30重量％至80重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物

51、b)0至80重量％的碳水化合物，優(yōu)選包括葡萄糖；

52、c)0至20重量％的選自脂肪酸或脂肪酸鹽的防結(jié)塊劑，特別是硬脂酸鎂，

53、d)0至5重量％的調(diào)味劑；

54、e)5至90重量％的明膠。

55、所述成分不僅可用于片劑，還可用于包含肌酸或肌酸衍生物或其鹽或加合物的顆粒或粉末。特別地，粘合劑、填充劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、防結(jié)塊劑、潤滑劑、崩解劑、調(diào)味劑、色素和碳水化合物可以是根據(jù)本發(fā)明使用的肌酸組合物的一部分。優(yōu)選地，顆?；蚍勰┌∷崤c葡萄糖的組合。

56、與所述發(fā)明相關(guān)的優(yōu)選顆?；蚍勰┌?0重量％至100重量％，優(yōu)選30重量％至99重量％的肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物。

57、特別優(yōu)選的片劑、膠囊、顆?；蚍勰┌?0重量％至80重量％的葡萄糖，優(yōu)選介于30重量％與70重量％之間的葡萄糖。組合物中肌酸∶葡萄糖的優(yōu)選比例在1:3至3:1的范圍內(nèi)，最優(yōu)選介于1:2與2:1之間。

58、肌酸和葡萄糖可以一起配制成例如片劑、膠囊或顆粒，但是該組合也可以以化合物的混合物形式，例如以粉末形式施用。另一種可能性是分開攝入一水肌酸和葡萄糖，優(yōu)選時(shí)滯低于2小時(shí)，最優(yōu)選低于1小時(shí)或甚至低于30分鐘。肌酸和葡萄糖一起施用是有利的。然而，更優(yōu)選的是在第一步驟中攝入肌酸，然后在第二步驟中施用葡萄糖。

59、可將抗炎藥與肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物組合施用?？寡姿幬锸抢绶晴摅w類藥物，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、塞來昔布、甲芬那酸、依托考昔、吲哚美辛等，或類固醇類，諸如皮質(zhì)類固醇，包括可的松、氫化可的松和潑尼松。

60、肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與神經(jīng)保護(hù)藥物的進(jìn)一步組合可以是有利的。優(yōu)選神經(jīng)保護(hù)劑包括谷氨酸興奮毒性抑制劑，諸如人參皂苷、利魯唑、孕酮、雌激素、美金剛胺或辛伐他??；興奮劑，諸如咖啡因；生長因子諸如igf-1、cntf；一氧化氮合酶抑制劑；和胱天蛋白酶抑制劑或紅細(xì)胞生成素。

61、肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與用于治療病毒感染的藥物的組合也是可能的，特別是如果在病毒感染的急性期期間開始肌酸的施用。

62、對于covid-19的治療，例如可以使用下組的藥物：lagevrio(莫努匹韋)、olumiant20(巴瑞克替尼)、替沙格韋單抗/西加韋單抗、kineret(阿那白滯素)、paxlovid(pf-07321332/利托那韋)、regkirona(瑞丹維單抗)、roactemra(托珠單抗)、ronapreve(卡西瑞單抗(casirivimab)/依米得韋單抗)、veklury(remdesiviv)、xevudy(索托維單抗(sotrovimab))。對于流感的治療，rapivab(帕拉米韋)、relenza(扎那米韋)、tamiflu(磷酸奧司他韋)、xofluza(巴洛沙韋瑪波西酯)是合適的藥物。對于腺病毒的治療，西多福韋、利巴韋林、更昔洛韋和阿糖腺苷是有用的藥物。

63、根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，優(yōu)選將肌酸、肌酸衍生物或其鹽或加合物與減輕疼痛、抗炎的飲食組合使用。優(yōu)選飲食應(yīng)為正常能量代謝和神經(jīng)系統(tǒng)的健康功能提供所有營養(yǎng)物。特別合適的飲食應(yīng)包含維生素、礦物質(zhì)、不飽和脂肪酸、氨基酸、次生植物代謝物，包括抗氧化劑、植物營養(yǎng)素或必需或半必需營養(yǎng)物。

64、對于減輕疼痛、抗炎的飲食，特別是維生素c、維生素d、維生素e、維生素k和b族維生素(硫胺素、核黃素、煙酰胺、泛酸、吡哆醇、生物素、葉酸和/或維生素b12)的組的維生素應(yīng)當(dāng)以足夠的量施用。

65、重要的礦物質(zhì)選自鎂、鈣、鉀、鈉、銅、錳、鋅、硒和硼酸/硼的組。

66、維生素和礦物質(zhì)應(yīng)該以足夠的量存在于飲食中，這樣就不會出現(xiàn)缺乏癥狀。德國營養(yǎng)學(xué)會對這些營養(yǎng)素的日用量給出了適當(dāng)?shù)慕ㄗh(deutsche?gesellschaft?füre.v.,referenzwerte?für?die2.auflage,7.aktualisierte?ausgabe,2021)。

67、用于減輕疼痛、抗炎的飲食的另一組有用的營養(yǎng)物是不飽和脂肪酸，特別是ω-3脂肪酸；二十二碳六烯酸(dha)、二十碳五烯酸(epa)、α-硫辛酸和卵磷脂。

68、優(yōu)選飲食還應(yīng)該富含選自l-酪氨酸、精氨酸和甘氨酸的組的氨基酸。在優(yōu)選飲食中富含另外的氨基酸，例如茶氨酸、胱氨酸、?；撬峄蚱浠旌衔铩?/p>

69、應(yīng)該存在于減輕疼痛、抗炎飲食中的其它化合物是n-乙酰-l-半胱氨酸、γ-氨基-丁酸(gaba)、s-腺苷甲硫氨酸(same)、泛醌醇(輔酶q10)、nadh、白藜蘆醇、葉黃素、番茄紅素、膽堿和肉堿。

70、在減輕疼痛、抗炎飲食中特別有用的植物營養(yǎng)素，包括次生植物代謝物，例如抗氧化劑、花色素類(anthocyanidines)、類黃酮類、黃酮類、異黃酮類、兒茶素類、花青素類(anthocyanidins)、異硫氰酸酯類、類胡蘿卜素類、烯丙基硫化物、多酚類、白藜蘆醇、葉黃素或番茄紅素。特別優(yōu)選的次生植物代謝物是低聚原花青素類和低聚原花色素類(opc)。

71、對于優(yōu)選飲食，也可以使用植物，特別是草本植物、香料、水果、蔬菜和豆類，或其提取物、油、粉末或化合物，例如來自乳香(groupboswellia?serrata)、姜黃、葡萄籽(特別是含有opc)、魔鬼爪(devil's?claw)或貓爪。此外，番茄、橄欖油、綠葉蔬菜(諸如菠菜、羽衣甘藍(lán)(kale)和散葉甘藍(lán)(collards))、堅(jiān)果如杏仁和核桃或水果(諸如草莓、藍(lán)莓、櫻桃和橙子)被認(rèn)為是抗炎食物。像鮭魚、鯖魚、金槍魚和沙丁魚等富含脂肪的魚類也有抗炎作用。

72、可以通過選擇合適的食物或通過營養(yǎng)增補(bǔ)劑添加相應(yīng)的組分來提供用于減輕疼痛、抗炎的飲食的推薦營養(yǎng)物。

73、附圖描述：

74、圖1：患有covid后的患者組織肌酸水平的變化。左欄代表接受肌酸的患者組，右欄代表安慰劑組。圖2描述了在covid后患者中施用肌酸的計(jì)算的cohen效果大小。