背景技術(shù)：

1、各種疾病都與循環(huán)中某些蛋白質(zhì)水平升高相關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)在疾病進(jìn)展中起作用。例如，多種循環(huán)促炎細(xì)胞因子(即，促進(jìn)炎癥效應(yīng)的信號傳導(dǎo)蛋白)水平的增加促發(fā)(contribute?to)多種全身性炎癥狀況和自身免疫性疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)和動脈粥樣硬化。研究還將慢性炎癥與增加患心臟病、中風(fēng)、癌癥和阿爾茨海默病的風(fēng)險聯(lián)系了起來。具體地，細(xì)胞因子諸如tnfα或mif的水平的增加與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、動脈粥樣硬化和其它疾病相關(guān)聯(lián)?？傊c循環(huán)蛋白相關(guān)聯(lián)的疾病和/或狀況影響著數(shù)百萬人的生活。亟需新的治療來解決這些疾病。

2、目前靶向循環(huán)蛋白的策略包括使用抑制性抗體，其對靶標(biāo)蛋白具有優(yōu)異的特異性和親和力。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但基于抗體的療法存在幾個缺點(diǎn)，主要涉及其高分子量和/或肽結(jié)構(gòu)、引發(fā)免疫原性的可能性、其高成本、短保存期和低口服生物利用度。根據(jù)本公開的基于小分子的策略具有結(jié)合基于抗體的療法的有益屬性同時克服其最顯著的缺點(diǎn)的潛力。

3、炎性疾病在人群中的高發(fā)病率給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。tnf-α抗體達(dá)344億美元的全球銷售額反映出對目前基于抗體的治療的高需求和高成本。相比之下，根據(jù)本公開的雙功能小分子很容易通過有機(jī)合成制備，并且具有大幅降低制造、儲存和處理成本的潛力。類似地，這些雙功能化學(xué)構(gòu)建體更容易大量生產(chǎn)以最終滿足對治療的高需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、從概念上講，本公開涉及可用于去除介導(dǎo)對象中的疾病狀態(tài)和/或狀況的循環(huán)蛋白的雙功能小分子。本公開旨在建立一種靶向疾病相關(guān)循環(huán)蛋白的選擇性降解的一般性小分子策略。雙功能分子構(gòu)建體包含蛋白質(zhì)靶向基序，其衍生自感興趣的蛋白質(zhì)的已知小分子配體。本發(fā)明人將此部分統(tǒng)稱為循環(huán)蛋白結(jié)合部分(cpbm)。雙功能分子的另一端是細(xì)胞受體結(jié)合部分(crbm)，其結(jié)合細(xì)胞表面受體并導(dǎo)致循環(huán)蛋白和雙功能分子的內(nèi)化。這兩個基序經(jīng)由接頭(linker)諸如長度可調(diào)的聚乙二醇(peg)接頭共價連接，并且任選地包含將接頭連接至cpbm和/或crbm的一個或多個連接體(connector)分子。

2、當(dāng)前要求保護(hù)的雙功能化合物選擇性地結(jié)合循環(huán)中感興趣的蛋白質(zhì)并形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物然后結(jié)合細(xì)胞受體并被內(nèi)吞和降解。作為此機(jī)制的結(jié)果，感興趣的蛋白質(zhì)被肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或其它細(xì)胞類型從循環(huán)中清除，從而導(dǎo)致感興趣的蛋白質(zhì)的水平降低，具有減輕相應(yīng)疾病癥狀的潛力。在某些情況下，可以消除感興趣的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致癥狀大幅減輕，甚至治愈或消除疾病狀態(tài)或狀況。

3、與現(xiàn)有技術(shù)靶向疾病相關(guān)循環(huán)蛋白的經(jīng)典的基于抗體的策略相比，根據(jù)本公開的方法固有地具有優(yōu)勢。本公開的基于小分子的方法克服傳統(tǒng)的基于抗體的策略的局限性，包括缺乏口服生物利用度、低溫儲存要求、免疫原性和高成本。

4、此外，與常規(guī)抑制方法相比，本公開預(yù)期具有更持久的效果，因?yàn)榧膊∠嚓P(guān)蛋白通過在肝細(xì)胞內(nèi)部降解而非簡單地通過可逆地阻斷蛋白質(zhì)-受體相互作用而被消除。根據(jù)本公開的雙功能分子構(gòu)建體也是通用的，其意義就在于僅通過轉(zhuǎn)換構(gòu)建體中的蛋白質(zhì)靶向基序就能夠靶向不同的疾病相關(guān)蛋白。因此，先前發(fā)現(xiàn)的非抑制性蛋白質(zhì)結(jié)合劑在這些小分子中可能具有潛在的治療用途。

5、在某些實(shí)施方式中，本公開涉及根據(jù)下列一般化學(xué)結(jié)構(gòu)的用于去除與患者或?qū)ο笾械募膊顟B(tài)或狀況相關(guān)聯(lián)的循環(huán)蛋白的化合物：

6、

7、其中[cpbm]是分別與如本文所鑒定的循環(huán)蛋白結(jié)合的循環(huán)蛋白結(jié)合部分，所述循環(huán)蛋白與疾病狀態(tài)和/或狀況有關(guān)和/或介導(dǎo)疾病狀態(tài)和/或狀況并通過肝細(xì)胞或其它細(xì)胞對循環(huán)蛋白的作用而被去除(所述化合物優(yōu)選地選擇性與對象或患者的血漿中的cpbm結(jié)合)；

8、[crbm]是細(xì)胞受體結(jié)合部分，優(yōu)選地是[asgprbm]基團(tuán)，其是通過脫唾液酸糖蛋白受體或如本文所鑒定的其它受體與肝細(xì)胞或其它細(xì)胞結(jié)合的結(jié)合部分，所述脫唾液酸糖蛋白受體或如本文所鑒定的其它受體在優(yōu)選地患者或?qū)ο笾械母渭?xì)胞和其它降解細(xì)胞的表面上；

9、每一個[con]是任選的連接體化學(xué)部分，當(dāng)存在時，其直接與[cpbm]或[crbm]連接或?qū)接頭]與[cpbm]或[crbm]連接，并且

10、[接頭]是價為1至15的化學(xué)部分，其任選地通過包括[multicon]基團(tuán)在內(nèi)的[con]與一個或多個[crbm]和/或[cpbm]基團(tuán)共價連接，其中所述[接頭]自身任選地包含一個或多個[con]或[multicon]基團(tuán)；

11、k’是1至15的整數(shù)；

12、j’是1至15的整數(shù)；

13、h和h’各自獨(dú)立地是0至15的整數(shù)；

14、il是0至15的整數(shù)；

15、前提是h、h’和il中的至少一個是至少1，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或多晶型物。

16、在各種實(shí)施方式中，[接頭]的價為1至10。在各種實(shí)施方式中，[接頭]的價為1至5。在各種實(shí)施方式中，[接頭]的價為1、2或3。[multicon]基團(tuán)能夠?qū)crbm]或[cpbm]中的一個或多個與[接頭]中的一個或多個連接。

17、在一個實(shí)施方式中，[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的[mifbm]部分：

18、

19、其中xm是-(ch2)im、-o-(ch2)im、s-(ch2)im、nrm-(ch2)im、c(o)-(ch2)im-、包含1至8個乙二醇?xì)埢膒eg(聚乙二醇)基團(tuán)或-c(o)(ch2)imnrm基團(tuán)；rm是h或被一個或兩個羥基任選地取代的c1-c3烷基；im是范圍為0-6的整數(shù)。

20、在各種實(shí)施方式中，[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的[iggmb]基團(tuán)：

21、其中dnp是2,4-二硝基苯基；或根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

22、

23、其中y’是h或no2；x是o、ch2、nr1、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)；或根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

24、

25、其中r1與上文相同；并且k”是1-5，或由下列化學(xué)式表示的基團(tuán)：

26、

27、其中x’是ch2、o、n-r1’或s；r1’是h或c1-c3烷基；并且z是鍵、單糖、二糖、寡糖，更優(yōu)選地是選自單糖類(包括醛糖類和酮糖類)和二糖類(包括本文所述的那些二糖類)的糖基團(tuán)。

28、單糖醛糖類包括單糖類諸如丙醛糖(d-甘油醛等)、丁醛糖類(d-赤蘚糖和d-蘇糖等)、戊醛糖類(d-核糖、d-阿拉伯糖、d-木糖、d-來蘇糖等)、己醛糖類(d-阿洛糖、d-阿卓糖、d-葡萄糖、d-甘露糖、d-古洛糖、d-艾杜糖、d-半乳糖和d-塔羅糖等)，而單糖酮糖類包括單糖類諸如二羥丙酮(二羥基丙酮等)、酮丁糖(d-赤蘚酮糖等)、戊酮糖(d-核酮糖和d-木酮糖等)、己酮糖類(d-偽果糖(d-psicone)、d-果糖、d-山梨糖、d-塔格糖等)、氨基糖類(包括半乳糖胺、唾液酸、n-乙酰葡糖胺等)和磺基糖類(包括磺基喹諾糖等)。

29、可用于本公開的示例性二糖類包括蔗糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟?、乳糖(其可具有任選地n-乙酰化的半乳糖和/或葡萄糖)、麥芽糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢械囊粋€或兩個)、海藻糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢械囊粋€或兩個)、纖維二糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、曲二糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、黑霉糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、異麥芽糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢械囊粋€或兩個)、β,β-海藻糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、槐糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、昆布二糖(其可具有任選地n-乙酰化的葡萄糖殘基中的一個或兩個)、龍膽二糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢械囊粋€或兩個)、松二糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?、麥芽酮糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?、帕拉金糖(palatinose)(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?、龍膽二酮糖(gentiobiluose)(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?、甘露二糖、蜜二糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?或半乳糖殘基)、蜜二酮糖(melibiulose)(其可具有任選地n-乙?；陌肴樘菤埢?、蕓香糖(其可具有任選地n-乙?；钠咸烟菤埢?、蕓香酮糖(rutinulose)和木二糖(xylobiose)等；或

30、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的[iggbm]基團(tuán)：

31、

32、其中xr是o、s或nr1；并且xm是o、nr1或s，并且r1是h或c1-c3烷基；或

33、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的[iggbm]基團(tuán)：

34、

35、其中x”是o、ch2、nr1、s；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)；或

36、

37、其中xb是鍵、o、ch2或nr1或s；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)；或根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

38、

39、其中rn02是通過ch2、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o任選地連接的二硝基苯基；或根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的二硝基苯基：

40、

41、其中x是o、ch2、nr1、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；并且r1是h、c1-c3烷基或-c(o)(c1-c3)基團(tuán)，或

42、[cpbm]是[iggbm]基團(tuán)，其是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的3-吲哚乙酸基：

43、

44、其中k”'是1-4；或

45、基團(tuán)；

46、或根據(jù)本文圖67所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其通過胺基與[con]基團(tuán)、[接頭]基團(tuán)或包括[asgprbm]基團(tuán)在內(nèi)的[crbm]基團(tuán)共價連接，胺基優(yōu)選是在胺基上被c1-c3烷基任選地取代的伯或仲烷基胺基。

47、在各種實(shí)施方式中，[cpbm]是[iggbm]基團(tuán)，其是根據(jù)下列序列的肽(所有引用的參考文獻(xiàn)均通過引用并入本文)：

48、pam(fassina,et?al.,j.mol.recognit.1996,9,564-569)；

49、d-pam(verdoliva,et?al.,j.immunol.methods,2002,271,77-88)；

50、d-pam-φ(dinon,et?al.j.mol.recognit.2011,24,1087-1094)；

51、twktsrisif(krook,et?al.,j.immunol.methods?1998,221,151-157)seq?id?no:1；

52、fgrlvssiry(krook,et?al.,j.immunol.methods?1998,221,151-157)seq?id?no:2；

53、fc-iii(delano,et?al.,science?2000,287,1279-1283)；

54、fcbp-1(kang,et?al.,j.chromatogr.a?2016,1466,105-112)；

55、fcbp-2(dias,et?al.,j.am.chem.soc.2006,128,2726-2732)；

56、fc-iii-4c(gong,et?al.,bioconjug.chem.2016,27,1569-1573)；

57、epihrstltall(ehrlich,et?al.,j.biochem.biophys.method?2001,49,443-454)

58、seq?id?no:3；

59、apar(camperi,et?al.,biotechnol.lett.2003,25,1545-1548)seq?id?no:4；

60、fcrm(fc?receptor?mimetic,verdoliva,et?al.,chembiochem?2005,6,1242-1253)；

61、hwrgwv(yang,et?al.,j.peptide?res.2006,66,110-137)seq?id?no:5；

62、hyfkfd(yang,et?al.,j.chromatogr.a?2009,1216,910-918)seq?id?no:6；

63、hfrrhl(menegatti,et?al.,j.chromatogr.a?2016,1445,93-104)seq?id?no:7；

64、hwcitgwv(menegatti,et?al.,j.chromatogr.a?2016,1445,93-104)seq?id?no:8；

65、d2aag(small?synthetic?peptide?ligand,lund,et?al.,j.chromatogr.a2012,1225,158-167)；

66、daag(small?synthetic?peptide?ligand,lund,et?al.,j.chromatogr.a2012,1225,158-167)；

67、環(huán)[(n-ac)s(a)-rwhyfk-lact-e](menegatti,et?al.,anal.chem.2013,85,9229-9237)

68、(seq?id?no:9-lact-e)；

69、環(huán)[(n-ac)-dap(a)-rwhyfk-lact-e](menegatti,et?al.,anal.chem.2013,85,9229-9237)(seq?id?no:10-lact-e)；

70、環(huán)[link-m-wfrhyk](menegatti,et?al.,biotechnol.bioeng.2013,110,857-870)

71、seq?id?no:11；

72、nkfrgkyk(sugita,et?al.,biochem.eng.j.2013,79,33-40)seq?id?no:12；

73、narkfykg(sugita,et?al.,biochem.eng.j.2013,79,33-40)seq?id?no:13；

74、fywhclde(zhao,et?al.,biochem.eng.j.2014,88,1-11)seq?id?no:14；

75、fychwale(zhao,et?al.,j.chromatogr.a2014,1355,107-114)seq?id?no:15；

76、fychtide(zhao,et?al.,j.chromatogr.a?2014,1359,100-111)seq?id?no:16；

77、雙1/3(zhao,et?al.,j.chromatogr.a?2014,1369,64-72)；

78、rrgw(tsai,et?al.,anal.chem.2014,86,2931-2938)seq?id?no:17；或

79、khrfnkd(yoo?and?choi,biochip?j.2015,10,88-94)seq?id?no:18。

80、在一些實(shí)施方式中，[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的cd40l靶向基序：

81、

82、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的tnfα靶向基序：

83、

84、

85、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的pcsk9靶向基序：

86、

87、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的vegf靶向基序：

88、

89、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的tgfβ靶向基序：

90、

91、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的tsp-1靶向基序：

92、

93、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的可溶性upar靶向基序：

94、

95、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的可溶性psma靶向基序：

96、

97、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的il-2靶向基序：

98、

99、[cpbm]是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的gp120靶向基序：

100、

101、在某些實(shí)施方式中，[crbm]是[asgprbm]，其是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

102、

103、其中x長度為1-4個原子并且在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自選自o、s、n(rn1)和c(rn1)(rn1)使得：

104、如果x長度為1個原子，則x是o、s、n(rn1)或c(rn1)(rn1)，

105、如果x長度為2個原子，則x中不超過1個原子是o、s或n(rn1)，

106、如果x長度為3或4個原子，則x中不超過2個原子是o、s或n(rn1)；

107、其中rn1是h或被1-3個鹵素基團(tuán)任選地取代的c1-c3烷基；

108、r1和r3各自獨(dú)立地是h、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、-c1-c4烷基、-(ch2)k乙烯基、-o-(ch2)k乙烯基、-(ch2)k炔基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、--o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，其中每一個烷基、乙烯基或炔基被1-3個鹵素基團(tuán)任選地取代。在各種實(shí)施方式中，r1和r3中的每一個烷基、乙烯基或炔基被1-3個氟(f)任選地取代。k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)。

109、在某些實(shí)施方式中，r1和r3各自獨(dú)立地是基團(tuán)，其被1-3個鹵素基團(tuán)、1至3個c1-c4烷基或o-c1-c4烷基任選地取代，其中烷基中的每一個被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代，并且k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；或

110、r1和r3各自獨(dú)立地是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

111、

112、其中r7是o-c1-c4烷基，其被1至3個鹵基(halo?groups)或1至2個羥基任選地取代，并且k'在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；或

113、r7是-nrn3rn4基團(tuán)或并且k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；或

114、r1和r3各自獨(dú)立地是根據(jù)下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

115、其中k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4；或

116、基團(tuán)，

117、其中cyc是選自下列的環(huán)：

118、

119、和c3-c8飽和碳環(huán)，其中接頭x、rc和-(ch2)k-中的每一個連接至cyc中的開放價，包括n-h；

120、rc不存在、是h、是被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代的c1-c4烷基；或根據(jù)下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

121、

122、其中r4、r5和r6各自獨(dú)立地是、h、鹵素、cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c3烷基、-o-c1-c3-烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，在其中任一個中，烷基被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代；或

123、rc是

124、

125、其中rn、rn1和rn2各自獨(dú)立地是h或被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代的c1-c3烷基；

126、k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；

127、k'在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；

128、rn3是h或被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代的c1-c3烷基；并且

129、rn4是h或被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代的c1-c3烷基，或

130、rn4是其中k是1；

131、是這樣的接頭基團(tuán)：包括至少一個[cpbm]基團(tuán)并通過一個或多個任選的[con]基團(tuán)將[cpbm]基團(tuán)與[crbm]連接，或

132、是這樣的接頭基團(tuán)：包括將接頭基團(tuán)與至少一個[cpbm]基團(tuán)或任選的[con]基團(tuán)共價結(jié)合的至少一個官能團(tuán)；

133、r2是其中rn1和k與上文相同；

134、ram是h、c1-c4烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、-o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基、-(ch2)k-nrn3rn4，其中rn3是h或c1-c3烷基，其中烷基中的任一個被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代；并且

135、rn4是h、被1-3個鹵基或1或2個羥基任選地取代的c1-c3烷基，或

136、rn4是并且k是1；或

137、r2是

138、其中rta是h、cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c4烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基、-c(o)-c1-c4烷基，其中每一個烷基被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代，或

139、rta是c3-c10芳基或包含上至5個雜原子的3元至10元雜芳基，所述芳基或雜芳基中的每一個被選自下列的1-3個取代基任選地取代：cn、nrn1rn2、-(ch2)koh、-(ch2)koc1-c4烷基、c1-c3烷基、-o-c1-c3-烷基、-(ch2)kcooh、-(ch2)kc(o)o-c1-c4烷基、o-c(o)-c1-c4烷基和-(ch2)kc(o)-c1-c4烷基，其中每一個烷基被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代，或

140、rta是

141、

142、rta是基團(tuán)，其被1-3個c1-c3烷基任選地取代，c1-c3烷基中的每一個被1-3個鹵素基團(tuán)任選地取代，或

143、rta是

144、其中rn、rn1和rn2各自獨(dú)立地是h或被1-3個鹵素基團(tuán)或1-2個羥基任選地取代的c1-c3烷基，并且

145、其中每一個-(ch2)k基團(tuán)被1-4個c1-c3烷基任選地取代，c1-c3烷基各自被1-3個氟或1-2個羥基任選地取代；

146、并且k在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是0-4。

147、在各種實(shí)施方式中，本文所述被1-3個鹵素基團(tuán)任選地取代的烷基中的任一個被1、2或3個氟(f)原子取代。

148、在各種實(shí)施方式中，

149、

150、其中rc、和k與上文相同。

151、在某些實(shí)施方式中，[crbm]是根據(jù)下列肽序列的lrp1(低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1或α-2-巨球蛋白受體)肽結(jié)合基團(tuán)(注意，在使用肽的各個情況下，優(yōu)選肽的氨基端或羧酸端被連接，更優(yōu)選肽的羧酸末端是非反應(yīng)性羧酰胺(carboxamide)基團(tuán)，而胺末端被共價連接至con、接頭或cpbm基團(tuán))：

152、ac-vkfnkpfvflnleieqntk-nh2?seq?id?no:19(參見toldo,stefano,et?al.jacc:basic?to?translational?science?2.5(2017):561-574)，其中nle是正亮氨酸(neorleucine),

153、vkfnkpfvflmieqntk?seq?id?no:20(參見toldo,stefano,et?al.jacc:basic?totranslational?science?2.5(2017):561-574.),

154、twpkhfdkhtfysilklgkh-oh?seq?id?no:21(參見sakamoto,kotaro,etal.biochemistry?and?biophysics?reports?12(2017):135-139.),

155、angiopep-2:tffyggsrgkrnnfkteey-oh?seq?id?no:22(參見sakamoto,kotaro,etal.biochemistry?and?biophysics?reports?12(2017):135-139.),

156、lrklrkrllrdaddllrklrkrllrdaddl?seq?id?no:23(參見croy,johnny?e.,theodore?brandon,and?elizabeth?a.komives.biochemistry?43.23(2004):7328-7335.)

157、teelrvrlashlrklrkrll?seq?id?no:24(croy,johnny?e.,theodore?brandon,andelizabeth?a.komives.biochemistry?43.23(2004):7328-7335.)

158、rap12:eakiekhnhyqk(ruan,huitong,et?al."a?novel?peptide?ligand?rap12of?lrp1?for?glioma?targeted?drug?delivery."journal?of?controlled?release?279(2018):306-315.)

159、rap22:eakiekhnhyqkqleiaheklr?seq?id?no:25(ruan,huitong,et?al."a?novelpeptide?ligand?rap12?of?lrp1?for?glioma?targeted?drug?delivery."journal?ofcontrolled?release?279(2018):306-315.)

160、ang:tffyggsrgkrnnfkteey?seq?id?no:26(kim,jong?ah,et?al.scientificreports?6(2016):34297)，或[crbm]是根據(jù)下列肽序列的ldlr(低密度脂蛋白受體)結(jié)合基團(tuán)：

161、vh4127:cm“thz”rlrg“pen”(環(huán)化c-pen)seq?id?no:27(參見molino,yves,et?al.

162、the?faseb?journal?31.5(2017):1807-1827)，其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

163、vh434:cmprlrgc(環(huán)化c-c)seq?id?no:28(molino,yves,et?al.the?fasebjournal?31.5(2017):1807-1827),

164、vh101:hldcmprgcfrn(環(huán)化c-c)seq?id?no:29david,marion,et?al.plos?one13.2(2018):e0191052,

165、vh202:cqvksmprc(環(huán)化c-c)seq?id?no:30(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

166、vh203:cttpmprlc(環(huán)化c-c)seq?id?no:31(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

167、vh204:ckapqmprc(環(huán)化c-c)seq?id?no:32(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

168、vh205:clnpsmprc(環(huán)化c-c)seq?id?no:33(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

169、vh306:clvssmprc(環(huán)化c-c)seq?id?no:34(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

170、vh307:clqpmprlc(環(huán)化c-c)seq?id?no:35(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

171、vh308:cpvssmprc(環(huán)化c-c)seq?id?no:36(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

172、vh309:cqspmprlc(環(huán)化c-c)seq?id?no:37(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

173、vh310:cltpmprlc(環(huán)化c-c)seq?id?no:38(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

174、vh411:dsglcmprlrgcdpr(環(huán)化c-c)seq?id?no:39(david,marion,et?al.plosone?13.2(2018):e0191052),

175、vh549:tpsahamalqslsvg?seq?id?no:40(david,marion,et?al.plos?one?13.2(2018):e0191052),

176、acvh411:ac-dsglcmprlrgcdpr-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:41(david,marion,etal.plos?one?13.2(2018):e0191052),

177、pr?vh434:pr-cmprlrgc-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:42(david,marion,et?al.plosone?13.2(2018):e0191052),

178、vh445:pr-cmprlrgc-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:43(david,marion,et?al.plosone?13.2(2018):e0191052),

179、vh4127:pr-cmthzrlrg”pen”-nh2(環(huán)化c-pen)seq?id?no:44(david,marion,etal.plos?one?13.2(2018):e0191052),其中pen是青霉胺,

180、ac?vh434:ac-cmprlgc-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:45(jacquot,guillaume,etal.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),

181、ac?vh445:ac-cmprlrgc-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:46(jacquot,guillaume,etal.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),

182、vh4106:ac-d-“pen”m”thz”rlrgc-nh2(環(huán)化pen-c)seq?id?no:47(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

183、vh4127:pr-cm”thz”rlrg”pen-nh2(環(huán)化c-pen)seq?id?no:48(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105)，其中pen是青霉胺并且thz是噻唑烷-4-羧酸,

184、vh4128:pr-cm”thz”rlr”sar””pen”-nh2(環(huán)化c-pen)seq?id?no:49(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,并且sar是肌氨酸,

185、vh4129:pr-cm”pip”rlr”sar”c-nh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:50(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),其中pip是派可酸基團(tuán)并且sar是肌氨酸基團(tuán),

186、vh4130:pr-cm”pip”rlrg”pen”-nh2(環(huán)化c-pen)seq?id?no:51(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),或

187、vh4131:pr-[cm”pip”rlr”sar””pen”-nh2(環(huán)化c-pen)seq?id?no:52(jacquot,guillaume,et?al.molecular?pharmaceutics?13.12(2016):4094-4105),

188、其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,pip是派可酸并且sar是肌氨酸,

189、其中pen是青霉胺,thz是噻唑烷-4-羧酸,pip是派可酸并且sar是肌氨酸，或

190、[crbm]是根據(jù)下列肽序列的fcγri結(jié)合基團(tuán)：

191、cp22:tdt?c?lmlplllg?c?dee(環(huán)化c-c)seq?id?no:53,bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

192、cp21:dpi?c?wyfprllg?c?ttl(環(huán)化c-c)seq?id?no:54,bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

193、cp23:wyp?c?yiyprllg?c?dgd(環(huán)化c-c)seq?id?no:55,bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

194、cp24:gni?c?mlipgllg?c?sye(環(huán)化c-c)seq?id?no:56bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

195、cp33:vns?c?lllpnllg?c?gdd(環(huán)化c-c)seq?id?no:57bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

196、cp25:tpv?c?illpsllg?c?dtq(環(huán)化c-c)seq?id?no:58bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

197、cp26:tvl?c?slwpellg?c?ppe(環(huán)化c-c)seq?id?no:59bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

198、cp27:tfs?c?lmwpwllg?c?esl(環(huán)化c-c)seq?id?no:60bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

199、cp32:fgt?c?ytwpwllg?c?egf(環(huán)化c-c)seq?id?no:61bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

200、cp34:slf?c?rllltpvg?c?vsq(環(huán)化c-c)seq?id?no:62bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

201、p35:hll?v?lprgllg?c?ttla(環(huán)化c-c)seq?id?no:63bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

202、cp28:tsl?c?smfpdllg?c?fnl(環(huán)化c-c)seq?id?no:64bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

203、cp29:shp?c?grlpmllg?c?aes(環(huán)化c-c)seq?id?no:65bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

204、p37:tst?c?smvpgplgav?stw(環(huán)化c-c)seq?id?no:66bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

205、cp30:kdp?c?trwamllg?c?dge(環(huán)化c-c)seq?id?no:67bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585,

206、cp31:imt?c?svypfllg?c?vdk(環(huán)化c-c)seq?id?no:68bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585，或

207、cp36:ihs?c?ahvmrllg?c?wsr(環(huán)化c-c)seq?id?no:69bonetto,stephane,etal.the?faseb?journal23.2(2009):575-585，或[crbm]是根據(jù)下列肽序列的fcrn結(jié)合部分：

208、syn746:ac-nh-qrfctghfgglypcngp-conh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:70(mezo,adamr.,et?al.proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?105.7(2008):2337-2342.),

209、syn1327:ac-nh-rf-pen-tghfg-sar-nmeleu-ypc-conh2(環(huán)化c-c)seq?id?no:71(mezo,adam?r.,et?al.proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?105.7(2008):2337-2342),其中pen是青霉胺,sar是肌氨酸并且nmeleu是n-甲基亮氨酸，或

210、syn1436:琥珀酸酐n-n二聚化syn1327(各自環(huán)化c-c)(mezo,adam?r.,etal.proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?105.7(2008):2337-2342.)，或

211、[crbm]是根據(jù)下列肽序列的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合基團(tuán)：

212、tf1:cgggpfwwwp?seq?id?no:72(santi,melissa,et?al."rational?design?of?atransferrin-binding?peptide?sequence?tailored?to?targeted?nanoparticleinternalization."bioconjugate?chemistry?28.2(2016):471-480),

213、tf2:cggghkylrw?seq?id?no:73(santi,melissa,et?al."rational?design?of?atransferrin-binding?peptide?sequence?tailored?to?targetednanoparticleinternalization."bioconjugate?chemistry?28.2(2016):471-480),

214、tf3:cgggkrifmv?seq?id?no:74(santi,melissa,et?al."rational?design?of?atransferrin-binding?peptide?sequence?tailored?to?targeted?nanoparticleinternalization."bioconjugate?chemistry?28.2(2016):471-480),

215、tf2-scr:cgggkwhylr?seq?id?no:75(santi,melissa,et?al."rational?designof?a?transferrin-binding?peptide?sequence?tailored?to?targetednanoparticleinternalization."bioconjugate?chemistry?28.2(2016):471-480),

216、tfr-t12:thrppmwspvwp?seq?id?no:76(mu,li-min,et?al.scientific?reports7.1(2017):3487),

217、haiyprh?seq?id?no:77(lee,jae?h.,et?al.european?journal?ofbiochemistry?268.7(2001):2004-2012),

218、thrppmwspvwp?seq?id?no:78(lee,jae?h.,et?al.european?journal?ofbiochemistry?268.7(2001):2004-2012),

219、thrppmwspvwp?seq?id?no:79(carmen,et?al.molecular?imaging?andbiology?13.2(2011):332-341)，或

220、[crbm]是根據(jù)下列肽序列的巨噬細(xì)胞清道夫受體結(jié)合部分(macrophagescavenger?receptor?binding?moiety)：

221、pp1:lslerflrcwsdapa?seq?id?no:80(segers,filip?me,etal.arteriosclerosis,

222、thrombosis,and?vascular?biology?32.4(2012):971-978),

223、pp1-13:lerflrcwsdapa?seq?id?no:81(segers,filip?me,etal.arteriosclerosis,

224、thrombosis,and?vascular?biology?32.4(2012):971-978),

225、pp1-11:rflrcwsdapa?seq?id?no:82(segers,filip?me,etal.arteriosclerosis,

226、thrombosis,and?vascular?biology?32.4(2012):971-978),

227、pp1-9:lrcwsdapa?seq?id?no:83(segers,filip?me,et?al.arteriosclerosis,

228、thrombosis,and?vascular?biology?32.4(2012):971-978.)

229、pp1-7:cwsdapa?seq?id?no:84(segers,filip?me,et?al.arteriosclerosis,thrombosis,and?vascular?biology?32.4(2012):971-978.)

230、4f:dwfkafydkvaekfkeaf?seq?id?no:85(neyen,claudine,et?al.biochemistry48.50(2009):11858-11871)；

231、[con]是連接體部分(包括[multicon]，如本文在其它方面所述)；并且

232、[接頭]是如本文在其它方面所述的連接部分，其將[cpbm]與[crbm]基團(tuán)連接并且任選地包含一個或多個連接體部分(其任選地連接多于一個化學(xué)部分以提供所述連接部分，或?qū)⑺鲞B接部分與所述[cpbm]基團(tuán)或所述[crbm]基團(tuán)連接，或

233、其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或多晶型物。

234、在本公開的某些實(shí)施方式中，當(dāng)[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)的x長度為2個原子時，x通常是-o-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-、-s-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-s-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，

235、當(dāng)x長度為3個原子時，x是-o-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-、-o-c(rn1)(rn1)-o-、-o-c(rn1)(rn1)-s-、-o-c(rn1)(rn1)-n(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-s、-s-c(rn1)(rn1)-s-、-s-c(rn1)(rn1)-o-、-s-c(rn1)(rn1)-n(rn1)-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-n(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，并且

236、當(dāng)x長度為4個原子時，x是-o-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-(rn1)(rn1)-、-o-c(rn1)(rn1)-o-c(rn1)(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、-s-c(rn1)(rn1)-s-c(rn1)(rn1)-、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-、c(rn1)(rn1)-n(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)、c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)、n(rn1)-c(rn1)(rn1)-n(rn1)或c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)-c(rn1)(rn1)，其中rn1與上文相同。在各種實(shí)施方式中，rn1是h。

237、在本公開的某些實(shí)施方式中，[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)的x是och2或ch2o并且rn1優(yōu)選是h。

238、在各種實(shí)施方式中，[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

239、

240、其中r1、r2和r3如本文所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物或多晶型物。

241、在某些實(shí)施方式中，[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

242、

243、其中ra是被1-5個鹵素基團(tuán)任選地取代的c1-c3烷基；

244、za是-(ch2)im、-o-(ch2)im、s-(ch2)im、nrm-(ch2)im、c(o)-(ch2)im-、包含1至8個乙二醇(ch2ch2o或och2ch2)殘基的peg基團(tuán)或-c(o)(ch2)imnrm，其中im和rm與上文相同；并且

245、zb不存在、是(ch2)im、c(o)-(ch2)im-或c(o)-(ch2)im-nrm，其中im和rm與上文相同。

246、在各種實(shí)施方式中，r1和r3各自獨(dú)立地是根據(jù)下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：

247、其中rc、和k如本文所述。

248、在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選化合物包括圖1、圖7和圖13以及圖29-圖88中呈現(xiàn)的化合物。在某些實(shí)施方式中，另外的化合物呈現(xiàn)于圖16-圖66中并且包括本文闡述的最終化合物和用于制備根據(jù)本公開的最終化合物的中間體。

249、在某些實(shí)施方式中，[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)的r1和r3包括本文圖68中呈現(xiàn)的那些部分。在某些實(shí)施方式中，[crbm]/[asgprbm]基團(tuán)的r2包括呈現(xiàn)于本文圖69中的那些部分。

250、在某些實(shí)施方式中，[cpbm]/[iggbm]基團(tuán)是根據(jù)下列fciii或fciii-4c化學(xué)結(jié)構(gòu)的肽部分：

251、

252、在另外的實(shí)施方式中，本公開涉及藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)本公開的化合物組合藥學(xué)上可接受的載劑、添加劑或賦形劑，任選地結(jié)合至少一種另外的生物活性劑。

253、在其它實(shí)施方式中，本公開涉及治療疾病狀態(tài)或狀況的方法，其中循環(huán)蛋白與疾病狀態(tài)和或狀況或與疾病狀態(tài)或狀況相關(guān)聯(lián)的癥候?qū)W(symptomology)有關(guān)。這些疾病狀態(tài)和/或狀況包括自身免疫性疾病和多種炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、心臟病、中風(fēng)和癌癥(包括白血病)以及如本文所述的多種其它疾病(包括本文圖89中列出的疾病)。根據(jù)本公開的治療方法包括向需要治療的患者或?qū)ο笫┯糜行Я康闹辽僖环N根據(jù)本公開的化合物，任選地結(jié)合另外的生物活性劑，以通過從患者或?qū)ο蟮难h(huán)中去除與疾病狀態(tài)和/或狀況相關(guān)聯(lián)的循環(huán)蛋白來降低疾病狀態(tài)或狀況的可能性、抑制和/或治療疾病狀態(tài)或狀況。

254、在另外的實(shí)施方式中，本公開涉及藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)本公開的化合物組合藥學(xué)上可接受的載劑、添加劑或賦形劑，任選地結(jié)合至少一種另外的生物活性劑。

255、在其它實(shí)施方式中，本公開涉及治療疾病狀態(tài)或狀況的方法，其中循環(huán)蛋白與同疾病狀態(tài)或狀況相關(guān)聯(lián)的癥候?qū)W有關(guān)。這些疾病狀態(tài)和/或狀況包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、心臟病、中風(fēng)和癌癥(包括白血病)以及如本文所述的多種其它疾病。方法包括向需要治療的患者或?qū)ο笫┯糜行Я康闹辽僖环N根據(jù)本公開的化合物，任選地結(jié)合另外的生物活性劑，以通過去除與疾病狀態(tài)和/或狀況相關(guān)聯(lián)的循環(huán)蛋白來降低疾病狀態(tài)或狀況的可能性、抑制和/或治療疾病狀態(tài)或狀況。