背景技術(shù)：

1、調(diào)節(jié)分子運輸進入細胞的機制之一是受體介導的胞吞作用。在這個過程中，細胞表面的受體與細胞外存在的特定配體(或包含這種特定配體的分子)結(jié)合——這種配體可能是小分子、代謝物、激素、蛋白質(zhì)或甚至病毒。結(jié)合過程觸發(fā)質(zhì)膜向內(nèi)出芽(內(nèi)陷)，形成含有受體-配體復合物的囊泡。囊泡變成內(nèi)體，并隨后與溶酶體融合，并且受體與結(jié)合在其上的配體貨物一起降解，或者受體被回收到細胞表面用于進一步收獲循環(huán)配體。

2、一種這類受體是脫唾液酸糖蛋白受體(asgpr)。這種受體是c型凝集素，其主要生物學作用是結(jié)合、內(nèi)化并隨后從循環(huán)中清除含有末端半乳糖或n-乙酰半乳糖胺殘基的糖蛋白(脫唾液酸糖蛋白)。asgpr通過胞吞作用和隨后的溶酶體降解從循環(huán)中清除靶糖蛋白。asgpr在肝細胞、幾種人癌細胞系和肝癌的表面上高度表達，并且也在膽囊和胃的腺細胞中微弱表達。已知這些受體參與從循環(huán)中igg亞型和其他抗體同種型的清除、凋亡細胞的去除、低密度脂蛋白(ldl)和乳糜微粒殘留物的清除以及細胞纖連蛋白的處理。

3、本領(lǐng)域需要抑制、清除和/或降解介導受試者中的疾病和/或紊亂的某些細胞外蛋白的新型化合物和方法。本公開內(nèi)容解決了這一需求。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種包含式(i)的化合物，或其鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或溶劑化物：

2、[ab]k'—[con]h—[連接基團]i—[con]h'—[crbm]j’(i)，

3、其中ab、con、連接基團、crbm、k’、h、i、h’和j’在本文其他地方限定。

4、本公開內(nèi)容進一步提供了藥物組合物，其包含至少一種本文所考慮的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。

5、本公開內(nèi)容進一步提供了治療受試者中疾病或紊亂的方法，該方法包括施用治療有效量的至少一種本文所考慮的化合物。

技術(shù)特征：

1.一種下述化學式的化合物或其鹽、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或溶劑化物：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自：

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中r1是h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中r2是r10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其中r10是-nr6-雜芳基。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，其中r6是h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中-nr6-雜芳基選自：

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中連接基團a選自：

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物，其中所述細胞外蛋白是1-40-β-淀粉樣蛋白、5’-核苷酸酶、激活的f9、f10、激活素受體樣激酶1、甲胎蛋白、淀粉樣蛋白、血管生成素2、血管生成素3、炭疽毒素、aoc3、aoc3(vap-1)、炭疽桿菌、baff、β淀粉樣蛋白、c-met、c1s、c242抗原、c5、ca-125、降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、降鈣素基因相關(guān)肽α、家犬il31、碳酸酐酶9(ca-ix)、cea、cea相關(guān)抗原、ceacam5、cfd、cgrp、聚集因子a、凝血因子iii、補體c5a、csf1、mcsf、csf2、達比加群、大腸桿菌志賀毒素1型、大腸桿菌志賀毒素2型、egfl7、內(nèi)毒素、上皮唾液蛋白、fgf?23、血纖蛋白ii、β鏈、纖連蛋白外結(jié)構(gòu)域b、葉酸水解酶、gdf-8、明膠酶b、gmcsf、生長分化因子8、血凝素、血凝素ha、hgf、hiv-1、hngf、hsp90、人β-淀粉樣蛋白、人散射因子受體激酶、人tnf、ifn-α、ifn-γ、ige、ige?fc區(qū)、igf1、igf2、ighe、il?17a、il?17a和il?17f、il?20、il-1、il-12、il-23、il-13、il-17、il-1β、il-22、il-4、il-5、il-6、il17a和il17f、il1a、il2、il23、il23a、il31ra、il6、il6r、il9、ilgf2、甲型流感血凝素、甲型流感病毒血凝素、甲型肝炎病毒血凝素ha、干擾素γ、干擾素γ誘導蛋白、白介素1α、白介素13、白介素17α、白細胞介素17α、tnf、白介素17a、激肽釋放酶、loxl2、lrrc15、lta、masp-2、mcp-1、mif、mst1r(又名ron)、muc1、肌抑素、nacp、nca-90(粒細胞抗原)、神經(jīng)凋亡調(diào)節(jié)蛋白酶1、ngf、nogo-a、notch?1、nrp1、oxldl、pcsk9、pd-l1、磷脂酰絲氨酸、rankl、rgma、根板特異性脊椎蛋白3、rtn4、骨硬化蛋白、sdc1、血清淀粉樣蛋白a、血清淀粉樣蛋白p組分、sost、金黃色葡萄球菌α毒素、tau蛋白、tfpi、tgfβ1、tgfβ2、tgf-β、tnf-α、trop-2、tslp、vegf-a、vegf-a和ang-2、vegfa或vwf。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物，其中所述ab是單克隆抗體。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，其中所述抗體是阿巴伏單抗、阿澤奇單抗、阿達木單抗、阿杜那單抗、阿法庫單抗、阿非莫單抗、阿莫羅布單抗、阿妥莫單抗、噴替酸阿妥莫單抗、安德利昔單抗、安蘆組單抗、阿西莫單抗、阿伐蘇單抗、阿替利珠單抗、阿度尤單抗、阿替奴單抗、阿維魯單抗、巴匹珠單抗、巴維妥昔單抗、貝利尤單抗、貝邁奇單抗、貝索單抗、貝伐珠單抗、比西單抗、比美吉珠單抗、泊特埃單抗、布索組單抗、伯考賽珠單抗、布雷庫單抗、布雷奴單抗、布羅達單抗、布洛賽珠單抗、布隆妥珠單抗、布洛舒單抗、卡比利珠單抗、卡那單抗、坎妥珠單抗、雷坎妥珠單抗、卡帕珠單抗、卡蘆單抗、瑟妥珠單抗、阿姆白介素-2-瑟妥珠單抗、賽妥珠單抗、培塞利珠單抗、賽必妥單抗、克拉扎珠單抗、克利妥珠單抗、泰坦-克利妥珠單抗、康賽珠單抗、克瑞珠單抗、德屈庫單抗、地諾單抗、迪扎米珠單抗、地利伏單抗、多瑪洛珠單抗、多利莫單抗、阿托度單抗、度伐利尤單抗、度司妥單抗、依庫珠單抗、埃巴單抗、依芬古單抗、埃迪魯單抗、依來努單抗、艾西莫單抗、依米妥珠單抗、依帕伐單抗、艾美賽珠單抗、依諾凱組單抗、依匹莫單抗、西依匹莫單抗、依普奈珠單抗、厄瑞努單抗、依維蘇單抗、依洛尤單抗、法瑞西單抗、法司努單抗、非扎奴單抗、非拉妥組單抗、非利伏單抗、夫來庫單抗、芳妥珠單抗、瑞瑪奈珠單抗、非蘇木單抗、弗洛西單抗、夫盧維單抗、福拉奴單抗、伽奈珠單抗、更汀蘆單抗、伽妥珠單抗、格迪伏單抗、吉伏組單抗、瑾司魯單抗、吉妥昔單抗、戈利木單抗、戈奈單抗、古塞庫單抗、依達賽珠單抗、伊戈伏單抗、伊瑪魯單抗、英達妥昔單抗、雷英妥昔單抗、英夫利西單抗、艾司妥單抗、依克珠單抗、拉貝珠單抗、拉妥珠單抗、蘭帕珠單抗、拉那蘆單抗、蘭洛珠單抗、來瑞組單抗、來馬索單抗、棱德里珠單抗、侖茲魯單抗、樂德木單抗、來索伏單抗、利格利珠單抗、洛迪賽珠單抗、洛吉維單抗、魯吉珠單抗、馬塔西單抗、美泊利單抗、美替木單抗、米吉珠單抗、那可單抗、他那可單抗、那美蘆單抗、納奈妥單抗、那韋伏單抗、那昔妥單抗、奈巴庫單抗、奈莫利珠單抗、neod、奈瑞莫單抗、奈伐蘇單抗、尼塔奇單抗、諾非妥莫單抗、巰諾莫單抗、奧托薩昔單抗、奧來魯單抗、奧侖達利珠單抗、奧洛組單抗、奧馬珠單抗、oms、奧那妥組單抗、奧戈伏單抗、奧替蘇單抗、奧替利單抗、奧扎奈珠單抗、奧利組單抗、帕薩妥珠單抗、帕考珠單抗、帕妥昔珠單抗、帕替組單抗、帕尼單抗、培拉凱珠單抗、培克珠單抗、普拉魯單抗、泊奈組單抗、普尼珠單抗、瑞托薩昔單抗、奎利珠單抗、雷曲妥單抗、雷泮賽珠單抗、雷奈維單抗、雷珠單抗、雷夫利珠單抗、雷昔庫單抗、regn-eb、壬托魯單抗、瑞利珠單抗、利妥木單抗、瑞莎珠單抗、若奇單抗、羅莫單抗、隆利組單抗、洛曼妥珠單抗、沙西妥珠單抗、戈沙妥組單抗、沙馬妥單抗、維汀-沙馬妥單抗、薩瑞魯單抗、蘇金單抗、瑟托薩昔單抗、賽圖蘇單抗、西法木單抗、司妥昔單抗、辛妥珠單抗、西魯庫單抗、索非妥珠單抗、索非妥珠單抗、維汀-索非妥珠單抗、蘇蘭珠單抗、松妥珠單抗、司他蘆單抗、硫索單抗、蘇替莫單抗、舒維組單抗、蘇托舒單抗、他貝蘆單抗、他卡妥珠單抗、他珠單抗、他利珠單抗、他尼組單抗、替非組單抗、替莫單抗、阿替莫單抗、特度魯單抗、特折魯單抗、替布利珠單抗、替拉珠單抗、替莫魯單抗、替索妥單抗、維汀-替索妥單抗、曲羅蘆單抗、曲弗單抗、烏珠單抗、烏司奴單抗、伐努賽珠單抗、伐利昔單抗、伐利蘇單抗、維帕莫單抗、維森庫單抗、沃巴利珠單抗、伏那吉珠單抗或珍妥珠單抗。

13.一種藥物組合物，其包含至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其進一步包含另外治療活性化合物。

15.一種治療、改善和/或預防受試者中疾病或紊亂的方法，所述方法包括施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病或紊亂包括自身免疫性疾病、癌癥或炎癥。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述自身免疫性疾病包括阿狄森氏病、自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(aps)1、2和3型、自身免疫性胰腺炎(aip)、糖尿病1型、自身免疫性甲狀腺炎、奧德甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宮內(nèi)膜異位癥、自身免疫性睪丸炎、斯耶格倫氏綜合征、自身免疫性腸病、乳糜瀉、克羅恩病、微小性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、自身磷脂綜合征(apls)、再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征、自身免疫性中性粒細胞減少癥、自身免疫性血小板減少性紫癜、冷凝集素病、基本混合型低溫凝集素血癥、埃文斯綜合征、惡性貧血、純紅細胞發(fā)育不全、血小板減少癥、痛性脂肪癥、成人型斯蒂爾病、強直性脊柱炎、crest綜合征、藥物誘發(fā)狼瘡、附著點炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎、嗜酸性粒細胞筋膜炎、費爾蒂綜合征、agg4相關(guān)疾病、幼年關(guān)節(jié)炎、萊姆病(慢性)、混合結(jié)締組織病(mctd)、復發(fā)性風濕病、帕里-羅姆伯格綜合征、帕森納-特納綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應性關(guān)節(jié)炎、復發(fā)性多軟骨炎、腹膜后纖維化、風濕熱、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肉樣瘤病、施尼茨勒綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、未分化結(jié)締組織病(uctd)、皮肌炎、纖維肌痛、肌炎、包涵體肌炎、重癥肌無力、神經(jīng)性肌強直、副腫瘤性小腦變性、多發(fā)性肌炎、急性播散性腦脊髓炎(adem)、急性運動性軸索神經(jīng)病、抗nmda受體腦炎、巴洛同心硬化癥、比克斯塔夫腦炎、慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、格林-巴利綜合征、橋本腦病、特發(fā)性炎癥性脫髓鞘病、蘭伯特-伊頓肌萎縮綜合征、多發(fā)性硬化癥、pattern?ii、奧什托蘭山綜合征、鏈球菌相關(guān)小兒自身免疫性神經(jīng)精神障礙(pandas)、進行性炎癥性神經(jīng)病、不安腿綜合征、僵硬人綜合征、辛登納姆舞蹈癥、橫貫性脊髓炎、自身免疫性視網(wǎng)膜病變、自身免疫性葡萄膜炎、科干綜合征、葛瑞夫茲眼病、中間體葡萄膜炎、瞼結(jié)膜炎、莫倫潰瘍、視神經(jīng)脊髓炎、斜視性眼陣攣肌陣孿綜合征、視神經(jīng)炎、鞏膜炎、蘇薩克綜合征、交感性眼炎、托羅薩-亨特綜合征、自身免疫性內(nèi)耳疾病(aied)、梅尼埃病、白塞病、嗜酸性粒細胞肉芽腫伴多血管炎(egpa)、巨細胞動脈炎、肉芽腫伴多血管炎(gpa)、iga血管炎(igav)、iga腎病、川崎病、白細胞分裂性血管炎、狼瘡血管炎、類風濕血管炎、顯微鏡下型多血管炎(mpa)、結(jié)節(jié)性多動脈炎(pan)、風濕性多肌痛、蕁麻疹性血管炎、血管炎、原發(fā)性免疫缺陷、慢性疲勞綜合征、復雜區(qū)域疼痛綜合征、嗜酸性粒細胞性食管炎、胃炎、間質(zhì)性肺病、poems綜合征、雷諾綜合征、原發(fā)性免疫缺陷或壞疽性膿皮病。

18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述癌癥包括前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、腦/cns癌、頭頸癌、喉癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、小細胞肺癌、絨毛膜癌、橫紋肌肉瘤、威爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、毛細胞白血病、口腔/咽、食道、喉、腎癌或淋巴瘤。

19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述炎癥包括神經(jīng)變性炎癥性疾病、引起炎癥的免疫反應受損疾病、慢性炎癥性疾病、高血糖癥、糖尿病(i型和ii型)、胰腺β細胞死亡及其相關(guān)高血糖癥、肝病、腎病、心血管疾病、肌肉退化和萎縮、低度炎癥、痛風、矽肺、動脈粥樣硬化和相關(guān)病癥、中風和脊髓損傷或動脈硬化。

20.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項所述的方法，其中所述受試者被進一步施用至少一種治療、改善或預防所述疾病或紊亂的另外治療劑。

21.根據(jù)權(quán)利要求15-20中任一項所述的方法，其中所述受試者是哺乳動物。

22.根據(jù)權(quán)利要求15-21中任一項所述的方法，其中所述受試者是人。

23.一種治療、改善或預防自身免疫性疾病、癌癥或炎癥的方法，所述方法包括施用組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑，

技術(shù)總結(jié)
在一個方面，本公開內(nèi)容提供了可用于促進或增強某些循環(huán)蛋白降解的雙官能化合物。在某些實施方式中，循環(huán)蛋白介導受試者中的疾病和/或紊亂，而治療或管理疾病和/或紊亂需要受試者中循環(huán)蛋白的降解、清除或濃度降低。因此，在某些實施方式中，向受試者施用本公開內(nèi)容的化合物清除循環(huán)蛋白或降低循環(huán)蛋白的循環(huán)濃度，從而治療、改善或預防疾病和/或紊亂。

技術(shù)研發(fā)人員：D·施皮格爾,D·卡亞涅洛,E·布蘭納姆
受保護的技術(shù)使用者：耶魯大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2