背景技術(shù)：

1、janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)對造血和免疫功能至關(guān)重要的某些細(xì)胞因子和生長因子的信號傳導(dǎo)。jak信號傳導(dǎo)涉及將stat(信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活劑)募集到細(xì)胞因子受體，激活stat并隨后將stat定位到細(xì)胞核，從而導(dǎo)致基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。

2、雖然某些jak抑制劑，包括蘆可替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)和烏帕替尼(upadacitinib)已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療jak相關(guān)病癥，包括骨髓纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和斑禿，但需要改善jak相關(guān)病癥的治療。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼的氘化類似物(包括化合物(i)，也稱為(r)-3-(4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-(環(huán)戊基-2,2,3,3,4,4,5,5-d8)丙腈，或d8-蘆可替尼或ctp-543)可用于治療單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak，包括jak1和/或jak2)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀。化合物(i)由以下結(jié)構(gòu)式表示：

2、

3、在某些實(shí)施例中，化合物(i)作為藥學(xué)上可接受的鹽，如磷酸鹽進(jìn)行施用。化合物(i)可以以每天在約8mg至約32mg(或基于鹽，如化合物(i)磷酸鹽的相等重量)的范圍內(nèi)的劑量施用，以單個(gè)日劑量或以分劑量(例如，每天兩次)施用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，本文公開了使用用于哺乳動(dòng)物受試者的單獨(dú)地或部分地由jak介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀的化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽的新型療法。在其它實(shí)施例中，本文公開了使用用于治療哺乳動(dòng)物受試者的單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀的化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽的新型療法。

4、一方面，提供了一種治療哺乳動(dòng)物(例如，人)受試者的單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀的方法。所述方法包含向所述受試者施用有效量的由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：

5、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中具體指定為氘的每個(gè)位置并入至少95％的氘；

6、其中(1)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天在約8mg至約32mg的范圍內(nèi)的量施用8-24周的第一時(shí)段，隨后(2)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至少8周的第二時(shí)段，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以在所述第一時(shí)段期間施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

7、在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀是單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導(dǎo)的疾病或病狀。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由jak1和/或jak2介導(dǎo)的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

8、在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由jak介導(dǎo)的疾病、病狀或病癥選自皮膚病，如增殖性、自身免疫性和/或炎性皮膚病癥、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、硬皮病、紅斑痤瘡、皮膚癌、皮炎、皰疹樣皮炎、皮肌炎、白癜風(fēng)、脫發(fā)病癥、接觸性皮炎、干燥病、魚鱗病、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹、血管炎、皮膚紅斑狼瘡(cle)和慢性特發(fā)性瘙癢；過度增殖性病癥或癌癥，包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板減少癥和骨髓纖維化；呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性肺同種異體移植物功能障礙，例如，閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征、肺纖維化、囊性纖維化、鼻炎、細(xì)支氣管炎、棉塵肺、塵肺病、支氣管擴(kuò)張、超敏性肺炎、肺癌、間皮瘤和結(jié)節(jié)?。晃改c疾病，如炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、腹膜后纖維化、乳糜瀉和癌癥；眼病，如重癥肌無力、干燥綜合癥、結(jié)膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、干眼綜合征、角膜炎、虹膜炎；全身性適應(yīng)癥，如狼瘡、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎；以及期望免疫抑制例如以治療或預(yù)防急性和/或慢性移植物抗宿主病(例如，在器官移植中)的其它自身免疫性疾病和適應(yīng)癥。

9、在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀是自身免疫性疾病、皮膚病癥、同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩氏病、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎、自身免疫性甲狀腺病癥、病毒性疾病、愛潑斯坦巴爾病毒(epstein?barr?virus，ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv?1、水痘-帶狀皰疹病毒(vzv)、人乳頭瘤病毒(hpv)、癌癥、骨髓增生性病癥、炎性疾病、眼睛的炎性疾病、虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎、呼吸道的炎性疾病、上呼吸道的炎性疾病、下呼吸道的炎性疾病、炎性肌病、心肌炎、缺血再灌注或與缺血性事件有關(guān)的病癥、由癌癥引起或與癌癥相關(guān)的厭食或惡病質(zhì)、由癌癥引起或與癌癥相關(guān)的疲勞、骨吸收疾病或肥大細(xì)胞激活綜合征。在某些實(shí)施例中，所述自身免疫性疾病是大皰性皮膚病癥；在某些實(shí)施例中，所述大皰性皮膚病癥是尋常型天皰瘡或大皰性類天皰瘡(bp)。在某些實(shí)施例中，所述皮膚病癥是皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或過敏性接觸敏化或銀屑病。在某些實(shí)施例中，所述骨髓增生性病癥(mpd)是真性紅細(xì)胞增多癥(pv)、原發(fā)性血小板增多癥(et)、原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)、原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓單核細(xì)胞白血病(cmml)、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hes)或全身性肥大細(xì)胞疾病(smcd)；在某些實(shí)施例中，所述疾病是原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)、原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)、真性紅細(xì)胞增多癥(pv)或原發(fā)性血小板增多癥(et)；或者所述疾病是原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(pv-mf后)或原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(et-mf后)。在某些實(shí)施例中，所述癌癥是實(shí)體瘤、骨髓瘤、前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波西氏肉瘤(kaposi's?sarcoma)、卡爾曼氏疾病(castleman's?disease)、胰腺癌、血液癌、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤或皮膚b細(xì)胞淋巴瘤。在某些實(shí)施例中，所述骨吸收疾病是骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、與激素失衡相關(guān)的骨吸收、與激素療法相關(guān)的骨吸收、與自身免疫性疾病相關(guān)的骨吸收或與癌癥相關(guān)的骨吸收。jak相關(guān)疾病的另外實(shí)例包括過敏性病狀，如哮喘、食物過敏、濕疹性皮炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎(特應(yīng)性皮炎)和鼻炎。jak相關(guān)疾病的另外實(shí)例包括病毒性疾病，如愛潑斯坦巴爾病毒(ebv)、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、htlv?1、水痘-帶狀皰疹病毒(vzv)和人乳頭瘤病毒(hpv)。jak相關(guān)疾病的另外實(shí)例包括與軟骨轉(zhuǎn)換相關(guān)的疾病，例如，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、敗血癥或感染性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反射交感性營養(yǎng)不良、痛性肌萎縮、蒂采綜合征(tietzesyndrome)、沿海關(guān)節(jié)病、地方性變形性骨關(guān)節(jié)炎、梅塞萊尼疾病(mseleni?disease)、handigodu疾病(handigodu?disease)、由纖維肌痛引起的變性、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病或強(qiáng)直性脊柱炎。jak相關(guān)疾病的另外實(shí)例包括先天性軟骨畸形，包括遺傳性軟骨溶解、軟骨發(fā)育不良和假性軟骨發(fā)育不良(例如，小耳癥、無耳(anotia)和干骺端軟骨發(fā)育不良。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

10、在某些實(shí)施例中，在所述第一時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約12mg/天、約16mg/天、約24mg/天或約每天32mg施用。

11、在某些實(shí)施例中，在所述第二時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約6mg/天、約8mg/天、約12mg/天或約每天16mg施用。

12、在某些實(shí)施例中，在所述第一時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約24mg/天施用，并且在所述第二時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約16mg/天施用。在某些實(shí)施例中，所述約24mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次，并且所述約16mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次。在某些實(shí)施例中，所述約24mg/天的所述化合物或鹽以約12mg每天施用兩次，并且所述約16mg/天的所述化合物或鹽以約8mg每天施用兩次。

13、在某些實(shí)施例中，在所述第一時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約16mg/天施用，并且在所述第二時(shí)段中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約8mg/天施用。在某些實(shí)施例中，所述約16mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次，并且所述約8mg/天的所述化合物或鹽每天施用一次。在某些實(shí)施例中，所述約16mg/天的所述化合物或鹽以約8mg每天施用兩次，并且所述約8mg/天的所述化合物或鹽以約4mg每天施用兩次。

14、在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽口服施用。

15、在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以藥物調(diào)配物的形式施用，所述藥物調(diào)配物是片劑。

16、在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述第一時(shí)段中每天施用一次。在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述第一時(shí)段中每天施用兩次。

17、在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述第二時(shí)段中每天施用一次。在某些實(shí)施例中，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述第二時(shí)段中每天施用兩次。

18、在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約8-24周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約12周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約16周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約20周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約24周。在某些實(shí)施例中，所述第二時(shí)段為至少12周。在某些實(shí)施例中，所述第二時(shí)段為至少24周。

19、在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約8-12周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約8周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為約12周。在某些實(shí)施例中，所述第一時(shí)段為至少8周。在某些實(shí)施例中，所述第二時(shí)段為至少8周。

20、在某些實(shí)施例中，在化合物(i)中，具體指定為氘的每個(gè)位置并入至少97％的氘。

21、另一方面，提供了一種治療哺乳動(dòng)物(例如，人)受試者的單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀的方法。所述方法包含向所述受試者施用有效量的由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物：

22、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中具體指定為氘的每個(gè)位置并入至少95％的氘；

23、其中(1)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天在約4mg至約50mg的范圍內(nèi)的量施用8-24周的第一時(shí)段，隨后(2)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至少8周的第二時(shí)段，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以在所述第一時(shí)段期間施用的每天量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

24、本發(fā)明的另一方面是一種化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽(即，等效量的藥學(xué)上可接受的鹽，如磷酸鹽)，用于治療由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀，即，所述疾病、病癥或病狀可通過化合物治療，所述化合物調(diào)節(jié)janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公開的給藥方案施用。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀是單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導(dǎo)的疾病或病狀。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由jak1和/或jak2介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實(shí)施例中，所述疾病、病癥或病狀是自身免疫性皮膚病癥。在某些實(shí)施例中，所述疾病、病癥或病狀選自銀屑病、特應(yīng)性皮炎、皮肌炎、白癜風(fēng)、化膿性汗腺炎、扁平苔蘚或結(jié)節(jié)性癢疹。

25、本發(fā)明的仍另一個(gè)方面是一種化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽(即，等效量的藥學(xué)上可接受的鹽，如磷酸鹽)用于制備用于治療病癥、疾病或病狀的藥物的用途，所述病癥、疾病或病狀可通過化合物治療，所述化合物調(diào)節(jié)janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)的活性。所述化合物可以以本文公開的給藥方案施用。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀是單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶1(jak1)和/或janus相關(guān)激酶2(jak2)介導(dǎo)的疾病或病狀。在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由jak1和/或jak2介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。

26、仍另一方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療單獨(dú)地或部分地由如本文所描述的janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病、病癥或病狀。在某些實(shí)施例中，所述藥物組合物包含4-50mg的化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽(即，等效量的藥學(xué)上可接受的鹽，如磷酸鹽)；以及藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施例中，(1)包含4-50mg的化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以每天在約4mg至約50mg的范圍內(nèi)的量向人受試者施用8-24周的第一時(shí)段，隨后(2)所述藥物組合物施用至少8周的第二時(shí)段，其中所述藥物組合物以在所述第一時(shí)段期間施用的每天化合物(i)量的50至75％的每天量施用，使得治療所述疾病或病狀。

27、在本文所公開的任何方面和實(shí)施例中，在某些實(shí)施例中，所述單獨(dú)地或部分地由janus相關(guān)激酶(jak)介導(dǎo)的疾病或病狀不是脫發(fā)病癥，如斑禿。