本發(fā)明涉及用于治療雙相情感障礙(bd)的改進(jìn)方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)或其藥學(xué)上可接受的鹽。該治療不僅改善抑郁情緒，而且特別改善bd的特征性方面，諸如睡眠紊亂、精神運(yùn)動(dòng)遲緩(精力和活動(dòng)減少以及動(dòng)機(jī)減少)、消極思維(無(wú)價(jià)值感；無(wú)助感和無(wú)望感；內(nèi)疚感)、焦慮、認(rèn)知功能障礙(集中力和記憶力受損)以及社交/情感退縮或疏離(快感缺乏、情感退縮和情感冷淡)。該治療還對(duì)抗自殺意念。此外，該治療還改善混合癥狀(精神病性癥狀；易怒；不穩(wěn)定；運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力(motor?drive)增加；言語(yǔ)增多；激動(dòng))。根據(jù)本發(fā)明的治療降低或消除治療引起的躁狂或輕度躁狂的風(fēng)險(xiǎn)。

背景技術(shù)：

1、雙相情感障礙是一種精神健康狀況，其特征在于情緒波動(dòng)劇烈，包括情緒低落(重度抑郁發(fā)作)和情緒高漲(躁狂或輕度躁狂發(fā)作)。雙相情感障礙是一種復(fù)發(fā)性慢性障礙，影響著全球超過(guò)1％的人口，無(wú)論其種族起源或社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位如何。

2、表明抑郁發(fā)作的癥狀包括抑郁情緒，諸如感到悲傷、空虛、無(wú)望或想流淚；對(duì)所有或幾乎所有活動(dòng)都明顯失去興趣或感覺(jué)不到愉悅；在不節(jié)食時(shí)體重明顯減輕、體重增加或者食欲下降或增加；失眠或睡眠過(guò)多；坐立不安或行為遲緩；疲勞或精力不足；無(wú)價(jià)值感或者過(guò)度或不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)疚感；思考或集中注意力的能力下降，或猶豫不決；正在考慮、計(jì)劃或企圖自殺。

3、重度抑郁發(fā)作通常包括五種或更多的這些癥狀。它包括嚴(yán)重到足以在日常情況(諸如工作、上學(xué)、社交活動(dòng)或關(guān)系)中造成明顯困難的癥狀。

4、在躁狂或輕度躁狂發(fā)作期間，患者表現(xiàn)得或感覺(jué)異常精力充沛、快樂(lè)或易怒，并且患者常常做出沖動(dòng)的決定而很少考慮后果。睡眠需求通常也會(huì)減少。

5、如果情緒高漲嚴(yán)重或伴有精神病，則稱為躁狂；如果不太嚴(yán)重，則稱為輕度躁狂。輕度躁狂不涉及精神病性癥狀。

6、在雙相情感障礙中，抑郁期和情緒異常高漲期可以各自持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。情緒波動(dòng)的發(fā)作可能很少發(fā)生，也可能一年發(fā)生多次。

7、雙相情感障礙以前被稱為躁郁癥。然而，人們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到這種狀況與重度抑郁癥不同。dsm-iii(精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)iii；1980)首次正式將伴有躁狂的雙相情感障礙(bd)與非雙相重度抑郁癥(mdd)分開。

8、如果出現(xiàn)至少一次躁狂發(fā)作(無(wú)論是否伴有抑郁發(fā)作)，則將bd歸類為雙相情感障礙i型。如果出現(xiàn)至少一次輕度躁狂發(fā)作(但沒(méi)有完全躁狂發(fā)作)和一次重度抑郁發(fā)作，則將其歸類為雙相情感障礙ii型。如果這些癥狀是由藥物或醫(yī)學(xué)問(wèn)題引起的，則所述癥狀不被診斷為雙相情感障礙。

9、輕度躁狂是躁狂的較輕度形式，而雙相情感障礙ii型并不是雙相情感障礙i型的較輕度形式。一項(xiàng)為期13.6年的關(guān)于雙相情感障礙ii型的自然過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，患者在53.9％的隨訪周期間是有癥狀的，其中在50.3％的隨訪周期間出現(xiàn)抑郁癥狀(judd,l.,akiskal,h.,schettler,p.,coryell,w.,endicott,j.,maser,j.,solomon,d.,leon,a.和keller,m.,2003.a?prospective?investigation?of?the?natural?history?of?thelong-term?weekly?symptomatic?status?of?bipolar?ii?disorder.archives?ofgeneral?psychiatry,60(3),第261頁(yè))。對(duì)罹患雙相情感障礙i型的患者進(jìn)行的類似研究發(fā)現(xiàn)，患者在47.3％的隨訪周期間是有癥狀的，其中抑郁癥狀占隨訪周的31.9％(judd,l.,akiskal,h.,schettler,p.,endicott,j.,maser,j.,solomon,d.,leon,a.,rice,j.和keller,m.,2002.the?long-term?natural?history?of?the?weekly?symptomatic?statusof?bipolar?idisorder.archives?of?general?psychiatry,59(6),第530頁(yè))。因此，很明顯，抑郁癥狀在兩種類型的雙相情感障礙的癥狀狀態(tài)中占主導(dǎo)地位-在雙相情感障礙ii型中最為明顯。證據(jù)表明，更大比例的罹患雙相情感障礙ii型的患者企圖自殺(karanti,a.,kardell,m.,joas,e.,runeson,b.,e.和landén,m.,2019.characteristics?ofbipolar?i?and?ii?disorder:a?study?of?8766?individuals.bipolar?disorders,22(4),第392-400頁(yè))。

10、在大多數(shù)情況下，通過(guò)藥物和心理咨詢(心理療法)治療雙相情感障礙。然而，目前的治療僅取得有限的成功，例如，由于治療反應(yīng)通常有限或不持久、反應(yīng)出現(xiàn)晚、限制長(zhǎng)期藥物施用的副作用，以及通常限制患者依從性的不方便的給藥方案。

11、支持或反對(duì)在bd患者中使用抗抑郁藥的證據(jù)仍然高度不一致(baldessarini2020)并且最近的一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)，54.9％的罹患雙相情感障礙ii型的患者正在接受抗抑郁藥物治療(karanti,kardell等人2020)。盡管事實(shí)上有若干報(bào)告稱，bd患者在接受抗抑郁藥治療時(shí)臨床癥狀可能惡化，表現(xiàn)出諸如激動(dòng)、失眠、憤怒和易怒等癥狀，并且自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)增加(baldessarini?2020)。治療引起的躁狂或輕度躁狂(tem)是與此類治療相關(guān)的重大風(fēng)險(xiǎn)。

12、盡管除了抗抑郁藥之外還有許多治療選擇可用于bd，但其中的許多都與不良反應(yīng)相關(guān)。被批準(zhǔn)用于雙相情感障礙i型和雙相情感障礙ii型的抑郁發(fā)作的急性治療的喹硫平(quetiapine)與體重增加、口干、鎮(zhèn)靜、過(guò)度睡眠和頭暈相關(guān)–導(dǎo)致在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中接受喹硫平的患者因不良反應(yīng)而停藥率較高(calabrese,keck等人2005,thase,macfadden等人2006,suppes,datto等人2010)。此外，喹硫平通常在跨越多天的一段時(shí)間內(nèi)滴定，從而導(dǎo)致起效延遲。研究顯示，與安慰劑相比，魯拉西酮(lurasidone)導(dǎo)致更高的惡心和錐體外系事件發(fā)生率(loebel,cucchiaro等人2014,loebel,cucchiaro等人2014)。此外，奧氮平(olanzapine)和奧氮平-氟西汀(olanzapine-fluoxetine)組合可導(dǎo)致過(guò)度睡眠和體重增加(tohen,vieta等人2003)。

13、甚至在經(jīng)治療的bd中，抑郁癥作為主要的精神病理學(xué)不僅與過(guò)度發(fā)病率相關(guān)，而且還與由同時(shí)發(fā)生的一般醫(yī)學(xué)障礙導(dǎo)致的死亡率相關(guān)。包括糖尿病或代謝綜合征以及心血管障礙的醫(yī)學(xué)障礙的風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)死亡率比一般人群或患有其他精神障礙的患者高出若干倍。

14、此外，bd的自殺歸一化死亡比率比一般人群死亡率高出20倍，并且超過(guò)其他主要精神障礙的死亡率。

15、baldessarini等人對(duì)bd治療功效的現(xiàn)狀進(jìn)行了適當(dāng)?shù)目偨Y(jié)：

16、“用于雙相抑郁的所有可用藥物治療的功效均有限，并且存在不良的代謝或神經(jīng)系統(tǒng)影響的風(fēng)險(xiǎn)。”

17、因此，用于bd的新治療方法是尚未滿足的重大醫(yī)療需求。

18、雖然近來(lái)人們對(duì)使用致幻劑治療精神障礙產(chǎn)生了濃厚的興趣，但迄今為止這還沒(méi)有導(dǎo)致bd的治療。這是因?yàn)槠毡槿狈ο嚓P(guān)臨床數(shù)據(jù)，無(wú)法得出關(guān)于致幻劑在bd中的臨床效用的結(jié)論，也因?yàn)槿藗兲貏e擔(dān)心致幻劑實(shí)際上可能導(dǎo)致疾病惡化，特別是通過(guò)誘發(fā)躁狂或輕度躁狂。

19、包括迷幻藥在內(nèi)的致幻劑是化學(xué)化合物，一些是天然存在的，一些是合成的，其定義是在服用后能夠引起人感官扭曲，諸如聽覺(jué)和視覺(jué)感知的變化，以及情緒和認(rèn)知的扭曲。術(shù)語(yǔ)致幻劑涵蓋了相當(dāng)廣泛的一組具有不同作用方式的精神活性分子。一些精神障礙原則上被認(rèn)為適合用精神活性分子(如迷幻藥)治療。

20、然而，尚未有任何迷幻藥物得到任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。事實(shí)上，此類分子的臨床經(jīng)驗(yàn)仍然相當(dāng)有限。

21、已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中研究過(guò)的一種化合物是5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)。wo?2020/169850報(bào)告了對(duì)健康志愿者進(jìn)行的測(cè)試以及涉及罹患治療耐藥性抑郁(trd)(即重度抑郁障礙的一種形式)的患者的臨床試驗(yàn)。

22、在此背景下，本發(fā)明的一個(gè)目的特別在于提供比先前描述的療法更有效的療法(即，a)更大百分比的患者經(jīng)歷臨床反應(yīng)，b)更大的平均臨床反應(yīng)，c)更早出現(xiàn)臨床反應(yīng)，和/或d)更持久的臨床反應(yīng))以及用于此類療法的給藥方案和施用途徑。

23、本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供用于改進(jìn)的精神活性療法的化合物以及此類療法的給藥方案和施用途徑，所述療法具有比先前描述的療法更好的安全性和/或更好的耐受性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于改進(jìn)的精神活性療法的化合物以及此類療法的給藥方案和施用途徑，所述療法比先前描述的療法更方便。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于改進(jìn)的精神活性療法的化合物以及此類療法的給藥方案和施用途徑，與先前描述的療法相比，所述療法與更高的患者依從性率(包括更高的治療啟動(dòng)率)相關(guān)。本發(fā)明的又進(jìn)一步的目的是確定可以受益于此類改進(jìn)的精神活性療法的特定疾病方面以及特定疾病方面的亞組。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及用于治療被診斷為患有雙相情感障礙的患者的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2、患者可被診斷為患有雙相情感障礙ii型或患有雙相情感障礙i型。所治療的患者通常將罹患當(dāng)前的重度抑郁發(fā)作?；颊呦惹翱赡芙邮苓^(guò)治療但沒(méi)有成功。

3、在本發(fā)明的上下文中，5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽經(jīng)由靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用進(jìn)行施用。

4、5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽以引起患者經(jīng)歷峰值迷幻體驗(yàn)的劑量或劑量方案進(jìn)行施用?？梢允┯眉s1mg至約10mg劑量的5-meo-dmt或等摩爾量的藥學(xué)上可接受的鹽。

5、治療的成功可通過(guò)各種量表評(píng)估，包括但不限于雙相抑郁評(píng)定量表(bdrs)、蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評(píng)定量表(madrs)和臨床總體印象-嚴(yán)重程度量表(cgi-s)。治療帶來(lái)多種治療效果。

6、臨床反應(yīng)(反映為，例如，臨床總體印象-嚴(yán)重程度(cgi-s)評(píng)分的降低)通常發(fā)生在最后一次施用5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽后不晚于約2小時(shí)。在第1天時(shí)，例如約24小時(shí)后觀察到臨床反應(yīng)。

7、就睡眠紊亂的治療而言，臨床反應(yīng)(反映為，例如，cgi-s評(píng)分的降低)發(fā)生在最后一次施用5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽后不晚于約24小時(shí)。

8、臨床反應(yīng)優(yōu)選持續(xù)直到最后一次施用5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽后至少6天；特別是直到最后一次施用5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽后至少14天；更優(yōu)選直到最后一次施用5-meo-dmt或其藥學(xué)上可接受的鹽后至少28天。

9、患者沒(méi)有經(jīng)歷治療引起的躁狂或輕度躁狂。

10、治療特別導(dǎo)致睡眠紊亂、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、消極思維、焦慮、認(rèn)知功能障礙以及社交/情感退縮或疏離中的至少一種的改善。

11、此外，治療還減輕或消除自殺意念。

12、它還減輕或消除精神病性癥狀；易怒；不穩(wěn)定；運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力增加；言語(yǔ)增多；激動(dòng)中的至少一種。