本發(fā)明涉及微生物學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及副干酪乳酪桿菌lc19、其組合物及相關(guān)后生元在治療和預(yù)防代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、益生菌從發(fā)展到臨床應(yīng)用經(jīng)歷了多年的開(kāi)發(fā)與探索，益生菌的類(lèi)別、作用機(jī)制逐漸清晰，臨床應(yīng)用越發(fā)廣泛，涉及內(nèi)容包括臟器保護(hù)、免疫、抑菌、降血脂、降血糖、控制體重等。在我國(guó)，多種益生菌制劑在預(yù)防或治療疾病方面顯示了良好的前景，但是現(xiàn)階段大多數(shù)研究規(guī)模小，并且這些益生菌如何發(fā)揮作用沒(méi)有清晰的分子機(jī)制以及作用靶點(diǎn)。

2、副干酪乳酪桿菌(lacticaseibacillus?paracasei)lc19在中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)cn202010507598.9中首次公開(kāi)。在該中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，曾命名為副干酪乳桿菌lc19，其不僅對(duì)便秘和結(jié)腸炎具有顯著的療效，而且能夠靶向改善多種便秘和結(jié)腸炎特征性的腸道相關(guān)菌群，提升多種有益菌豐度，降低多種有害菌豐度，維持腸道菌群的平衡，極大提高了恢復(fù)腸道菌群的健康化、多樣化的能力。副干酪乳酪桿菌lc19已保藏于中國(guó)普通微生物菌種保藏中心，其保藏編號(hào)是cgmcc?no.17827。

3、中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)cn202010506279.6公開(kāi)了包括副干酪乳酪桿菌lc19的酸奶及其制備方法和應(yīng)用，該酸奶包含副干酪乳酪桿菌lc19，該酸奶不僅對(duì)便秘和結(jié)腸炎具有顯著的療效，而且能夠靶向改善多種便秘和結(jié)腸炎特征性的腸道相關(guān)菌群，提升多種有益菌豐度，降低多種有害菌豐度，維持腸道菌群的平衡，從根本上恢復(fù)腸道菌群的健康化、多樣化，具有食用方便、治療簡(jiǎn)單、緩解率高、無(wú)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。

4、中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)cn202010635622.7公開(kāi)了包括副干酪乳酪桿菌lc19的乳酸菌組合物，具有備調(diào)節(jié)便秘特征腸道菌群等功效。

5、中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)cn202111566851.9公開(kāi)了含有低聚木糖和滅活副干酪乳酪桿菌lc19的常溫酸奶，可提高常溫酸奶穩(wěn)定性，減少析水。

6、現(xiàn)有技術(shù)中仍然需要進(jìn)一步擴(kuò)展副干酪乳酪桿菌的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人在研究副干酪乳酪桿菌的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)副干酪乳酪桿菌可以在體內(nèi)或體外產(chǎn)生色氨酸結(jié)合型膽酸(cholic?acids?conjugated?to?tryptophan,trpca或trp-ca)。令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)色氨酸結(jié)合型膽酸可以促進(jìn)glp-1以及胰島素的分泌，改善葡萄糖耐受，降低肝功能關(guān)鍵指標(biāo)血清ast，alt水平。

2、在一方面，提供了副干酪乳酪桿菌或其后生元在制備藥物組合物或食品組合物中的用途，所述藥物組合物或食品組合物用于生成色氨酸結(jié)合型膽酸。

3、在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物預(yù)防和/或治療代謝性疾病或者用于促進(jìn)glp-1和/或胰島素的生成。

4、在一個(gè)實(shí)施方案中，食品組合物用于維持血糖健康水平、維持血脂健康和/或控制體內(nèi)脂肪。

5、在一方面，提供了預(yù)防和/或治療受試者的代謝性疾病的方法，其包括對(duì)受試者施用副干酪乳酪桿菌或其后生元，或包含副干酪乳酪桿菌或其后生元的藥物組合物。在另一方面，提供了用于促進(jìn)glp-1和/或胰島素的生成的方法，其包括對(duì)受試者施用副干酪乳酪桿菌或其后生元，或包含副干酪乳酪桿菌或其后生元的藥物組合物。

6、在又一個(gè)方面，提供了用于在受試者中維持血糖健康水平、維持血脂健康和/或控制體內(nèi)脂肪的方法，其包括對(duì)受試者施用副干酪乳酪桿菌或其后生元，或包含副干酪乳酪桿菌或其后生元的食品組合物。

7、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，副干酪乳酪桿菌是保藏編號(hào)cgmccno.17827的副干酪乳酪桿菌。

8、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，副干酪乳酪桿菌是粉末或培養(yǎng)液形式。

9、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，代謝性疾病是與glp-1相關(guān)的代謝性疾病。

10、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，代謝性疾病選自糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病。

11、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，糖尿病選自1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病、自身免疫糖尿病和臨界型糖尿病。

12、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，與糖尿病相關(guān)的疾病選自：肥胖、肥胖相關(guān)的病癥、代謝綜合征、糖尿病性神經(jīng)病、腎病如糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病心肌病、白內(nèi)障、大血管病變、骨量減少、高滲性糖尿病昏迷、糖尿病壞疽、口干燥癥、聽(tīng)覺(jué)減退、糖尿病惡病質(zhì)、傷口愈合延遲、糖尿病血脂異常、外周血液循環(huán)障礙、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病前期、高血脂質(zhì)、脂肪肝病、空腹血糖受損、高血糖癥、葡萄糖耐受性異常、胰島素抵抗、高胰島素血癥、血液脂肪酸或甘油水平升高、傷口愈合受損、葡萄糖不耐受、空腹葡萄糖增加和血脂異常、胰腺β細(xì)胞不足、腸內(nèi)分泌細(xì)胞不足、糖尿、代謝性酸中毒、白內(nèi)障、糖尿病性冠心病、糖尿病性腦血管疾病、糖尿病性周?chē)懿?、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)。

13、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，肥胖選自：癥狀性肥胖、單純性肥胖、兒童肥胖、病態(tài)肥胖和腹部肥胖。

14、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，與肥胖相關(guān)的疾病選自：葡萄糖耐量、脂質(zhì)代謝異常、高脂質(zhì)血癥、高血壓、心力衰竭、高尿酸血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、冠心病、腦梗死、睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖低通氣綜合征和內(nèi)臟肥胖綜合征。

15、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或食品組合物還用于改善便秘和/或改善炎癥性腸病。

16、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，便秘是功能性便秘，所述炎癥性腸病為結(jié)腸炎或克羅恩病。

17、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物還包含益生菌、益生元和/或藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

18、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，食品組合物還包含益生菌、益生元和/或食品可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

19、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物是口服組合物，優(yōu)選選自腸衣片、顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液、混懸液和乳劑。

20、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，食品組合物是液體、半固體或固體，優(yōu)選選自乳制品、糕點(diǎn)糖果產(chǎn)品、果汁和速食食品。

21、在上述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物或食品組合物的單位劑量包含1x10-1x1012cfu/ml、1x104-1x109cfu/ml或1x105-1x108cfu/ml活菌。

22、在另一個(gè)方面，提供了用于生成色氨酸結(jié)合型膽酸的包含副干酪乳酪桿菌的組合物，其是用于預(yù)防和/或治療代謝性疾病或者用于促進(jìn)glp-1和/或胰島素的生成的藥物組合物，或者用于維持血糖健康水平、維持血脂健康和/或控制體內(nèi)脂肪的食品組合物，所述藥物組合物還包含用于預(yù)防和/或治療代謝性疾病的另一種活性成分，或者所述食品組合物還包含用于維持血糖健康水平、維持血脂健康和/或控制體內(nèi)脂肪的另一種食品活性成分。

23、在一個(gè)實(shí)施方案中，副干酪乳酪桿菌是保藏編號(hào)cgmcc?no.17827的副干酪乳酪桿菌。

24、在一個(gè)實(shí)施方案中，另一種活性成分是雙胍類(lèi)藥物、磺脲類(lèi)藥物、格列奈類(lèi)藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物和glp-1類(lèi)藥物中一種或多種。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物是口服組合物，優(yōu)選選自腸衣片、顆粒劑、膠囊、片劑、粉末劑、口服液、混懸液和乳劑。

26、在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物還包含益生菌、益生元和/或藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

27、在一個(gè)實(shí)施方案中，食品組合物是液體、半固體或固體，優(yōu)選選自乳制品、糕點(diǎn)糖果產(chǎn)品、果汁和速食食品。

28、在一個(gè)實(shí)施方案中，食品組合物還包含益生菌、益生元和/或食品可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

29、在另一個(gè)方面，提供了產(chǎn)生色氨酸結(jié)合型膽酸的方法，其包括在存在膽汁酸和色氨酸的培養(yǎng)基中培養(yǎng)副干酪乳酪桿菌以產(chǎn)生色氨酸結(jié)合型膽酸。

30、在一個(gè)實(shí)施方案中，副干酪乳酪桿菌是保藏編號(hào)cgmcc?no.17827的副干酪乳酪桿菌。

31、在另一個(gè)方面，提供了副干酪乳酪桿菌在產(chǎn)生色氨酸結(jié)合型膽酸中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，副干酪乳酪桿菌是保藏編號(hào)cgmcc?no.17827的副干酪乳酪桿菌。

32、在另一個(gè)方面，提供了篩選生成色氨酸結(jié)合型膽酸的乳酪桿菌屬菌株的方法，其包括

33、(1)在存在膽汁酸和色氨酸的培養(yǎng)基中培養(yǎng)乳酪桿菌屬菌株，以獲得培養(yǎng)上清液；

34、(2)測(cè)定培養(yǎng)上清液中色氨酸結(jié)合型膽酸的含量；和

35、(3)選擇生成色氨酸結(jié)合型膽酸的乳酪桿菌屬菌株。

36、在一個(gè)實(shí)施方案中，方法是篩選促進(jìn)glp-1和/或胰島素的生成的乳酪桿菌屬菌株的方法。

37、在一個(gè)實(shí)施方案中，乳酪桿菌屬菌株是副干酪乳酪桿菌，優(yōu)選是保藏編號(hào)cgmccno.17827的副干酪乳酪桿菌。

38、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：

39、1.發(fā)明人第一次發(fā)現(xiàn)副干酪乳酪桿菌可以產(chǎn)生色氨酸結(jié)合型膽酸，以及色氨酸結(jié)合型膽酸可以在體內(nèi)動(dòng)物模型以及體外細(xì)胞模型上顯著促進(jìn)glp-1的分泌，發(fā)揮減重、降血糖、緩解非酒精性脂肪性肝病癥狀。

40、2.發(fā)明人發(fā)現(xiàn)副干酪乳酪桿菌的定植也能發(fā)揮血糖代謝改善等作用。