本公開涉及一種藥物復(fù)合體(drug?conjugate)，尤其涉及一種包含此類藥物復(fù)合體的藥物組成物，以及使用所述藥物復(fù)合體或藥物組成物在制備治療b型肝炎、c型肝炎、病毒性肝炎或其他病毒感染的藥品中的用途。
背景技術(shù)：
：：1、替諾福韋(tenofovir)和恩替卡韋(entecavir)是用于治療b型肝炎的第一線藥物。然而，這類型的藥物(核苷/核苷酸類似物)必須定期且持續(xù)服用，以抑制體內(nèi)病毒的水平。如果不當(dāng)?shù)赝Ｖ菇o藥或如果免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題，通常會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的病毒反彈(viral?rebound)和急性肝炎惡化。因此，可能需要其他治療方法。2、抑制細(xì)胞凋亡蛋白(inhibitor?of?apoptosis?proteins，iaps)是一種抗細(xì)胞凋亡蛋白(anti-apoptotic?proteins)家族，在躲避細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樗鼈兛梢宰钄嗉?xì)胞凋亡訊號路徑(apoptosis-signaling?pathways)，又可促進(jìn)存活。除了用于癌癥治療之外，許多iap抑制劑(或iap拮抗劑)已被證明具有治療b型肝炎的潛力。例如，比瑞那帕(birinapant)(合成小分子)治療b型肝炎已進(jìn)行臨床試驗(yàn)(clinical?trials)。然而，從臨床研究來看，當(dāng)比瑞那帕與b型肝炎病毒(hepatitis?b?virus，hbv)藥物(例如替諾福韋或恩替卡韋)合并使用時，觀察到如顱神經(jīng)麻痹(cranial?nerve?palsies)(或貝爾麻痹(bell’s?palsies))等副作用。對于另種iap抑制劑apg-1387，其治療慢性b型肝炎患者的潛力已被認(rèn)可，但進(jìn)一步的臨床研究仍在進(jìn)行中。3、4、為了充分發(fā)揮iap抑制劑與醣類的肝臟標(biāo)靶(carbohydrate’s?liver?targeting)在治療b型肝炎、c型肝炎或肝炎相關(guān)疾病的潛力，需要進(jìn)一步的調(diào)查和分析。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、在本公開中，提供了在b型肝炎的治療中，比常規(guī)藥物更有效的藥物復(fù)合體。此外，描述了包含此類藥物復(fù)合體的藥物組成物，以及使用該藥物復(fù)合體或藥物組成物治療肝炎的方法。2、根據(jù)本公開的一些實(shí)施例，藥物復(fù)合體具有式(i)所示的結(jié)構(gòu)：3、z-(連接子-[r]m)n式(i)4、其中，在式(i)中，z為藥物化合物，r為糖，m和n獨(dú)立地為1至6的整數(shù)。5、在一些實(shí)施例中，所述藥物化合物z為肝炎病毒標(biāo)靶藥物、b型肝炎病毒(hbv)藥物、c型肝炎病毒(hepatitis?c?virus，hcv)藥物、抑制細(xì)胞凋亡蛋白(iap)拮抗劑，多重抗藥性(multidrug?resistance，mdr)抑制劑、或其類似物、前驅(qū)物、前藥、衍生物。6、在一些實(shí)施例中，所述藥物化合物z為選自由以下組成的群組：替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋酯(tenofovir?diisoproxil)、替諾福韋埃拉酚胺(tenofoviralafenamide)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir?dipivoxil)、拉米夫定(lamivudine)、干擾素-α-2a、干擾素-α-2b、比瑞那帕(birinapant)、單體比瑞那帕(monomer?birinapant)、lcl161、gdc-0152、gdc-0917、cudc-427、apg-1387、debio-1143、賽爾甘托莫德(selgantolimod)、bi-82、唑喹達(dá)(zosuquidar)、格卡匹韋(glecaprevir)、匹布他韋(pibrentasvir)、奧匹替韋(ombitasvir)、帕瑞普韋(paritaprevir)、利托那韋(ritonavir)、索非布韋(sofosbuvir)、維帕他韋(velpatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、沃西拉韋(voxilaprevir)、達(dá)拉他韋(daclatasvir)、阿蘇普韋(asunaprevir)、特拉匹韋(telaprevir)、艾巴司韋(elbasvir)、格佐匹韋(grazoprevir)、利巴韋林(ribavarin)、特拉匹韋(telaprevir)、edp-239、阿拉泊韋(alisporivir)、非利布韋(filibuvir)、梅利他濱(mericitabine)、丹諾普韋(danoprevir)、維帕他韋(velpatasvir)、或其類似物、前驅(qū)物、前藥、衍生物。7、在一些實(shí)施例中，所述糖r為單醣、雙醣、三醣、四醣、寡醣、多醣或其衍生物。8、在一些實(shí)施例中，所述連接子為選自由以下組成的群組：經(jīng)取代或未取代的烷基(alkyl)、經(jīng)取代或未取代的烯基(alkenyl)、經(jīng)取代或未取代的炔基(alkynyl)、芳烷基(arylalkyl)、芳烯基(arylalkenyl)、芳炔基(arylalkynyl)、雜芳烷基(heteroarylalkyl)、雜芳烯基(heteroarylalkenyl)、雜芳炔基(heteroarylalkynyl)、雜環(huán)烷基(heterocyclylalkyl)、雜環(huán)烯基(heterocyclylalkenyl)、雜環(huán)炔基(heterocyclylalkynyl)、芳香基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)、雜環(huán)基(heterocyclyl)、環(huán)烷基(cycloalkyl)、環(huán)烯基(cycloalkenyl)、烷芳烷基(alkylarylalkyl)、烷芳烯基(alkylarylalkenyl)、烷芳炔基(alkylarylalkynyl)、烯芳烷基(alkenylarylalkyl)、烯芳烯基(alkenylarylalkenyl)、烯芳炔基(alkenylarylalkynyl)、炔芳烷基(alkynylarylalkyl)、炔芳烯基(alkynylarylalkenyl)、炔芳炔基(alkynylarylalkynyl)、烷雜芳烷基(alkylheteroarylalkyl)、烷雜芳烯基(alkylheteroarylalkenyl)、烷雜芳炔基(alkylheteroarylalkynyl)、烯雜芳烷基(alkenylheteroarylalkyl)、烯雜芳烯基(alkenylheteroarylalkenyl)、烯雜芳炔基(alkenylheteroarylalkynyl)、炔雜芳烷基(alkynylheteroarylalkyl)、炔雜芳烯基(alkynylheteroarylalkenyl)、炔雜芳炔基(alkynylheteroarylalkynyl、烷雜環(huán)烷基(alkylheterocyclylalkyl、烷雜環(huán)烯基(alkylheterocyclylalkenyl)、烷雜環(huán)炔基(alkylhererocyclylalkynyl)、烯雜環(huán)烷基(alkenylheterocyclylalkyl)、烯雜環(huán)烯基(alkenylheterocyclylalkenyl)、烯雜環(huán)炔基(alkenylheterocyclylalkynyl)、炔雜環(huán)烷基(alkynylheterocyclylalkyl)、炔雜環(huán)烯基(alkynylheterocyclylalkenyl)、炔雜環(huán)炔基(alkynylheterocyclylalkynyl)、烷芳基(alkylaryl)、烯芳基(alkenylaryl)、炔芳基(alkynylaryl)、烷雜芳基(alkylheteroaryl)、烯雜芳基(alkenylheteroaryl)、和炔雜芳基(alkynylhereroaryl)，其中一個或多個亞甲基(methylene)可以被o、s、s(o)、so2、n(r8)、c(o)、經(jīng)取代或未取代的芳香基、經(jīng)取代或未取代的雜芳基、經(jīng)取代或未取代的雜環(huán)基中斷或終止；其中r8是氫、?；?、脂肪族(aliphatic)或經(jīng)取代的脂肪族(substituted?aliphatic)。9、在一些實(shí)施例中，所述連接子選自由式(lx1)至式(lx30)組成的群組中任一者：10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、其中，在式(lx1)至式(lx30)中，z為所述連接子鍵結(jié)至所述藥物化合物的位置，r為所述連接子鍵結(jié)至所述糖的位置。20、在一些實(shí)施例中，所述糖r為單醣、雙醣和三醣，其中所述單醣、所述雙醣和所述三醣獨(dú)立地未取代，或被乙酰基(acetyl?group)或n-乙?；?n-acetyl?group)取代，并且其中所述藥物化合物z為選自由以下組成的群組：恩替卡韋(entecavir)、阿德福韋(adefovir)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、替諾福韋(tenofovir)、gdc-0152、debio-1143、lcl161、比瑞那帕(birinapant)、和其類似物、前驅(qū)物、前藥、衍生物。21、在一些實(shí)施例中，在所述藥物復(fù)合體中，所述藥物化合物z與所述連接子偶聯(lián)，以形成胺基甲酸酯鍵結(jié)(carbamate?linkage)(>n-c(＝o)-o-)、酰胺鍵結(jié)(amide?linkage)(r-c(＝o)-n<)、碳酸鍵結(jié)(carbonate?linkage)(ro-c(＝o)-or’)或酯鍵結(jié)(esterlinkage)(r-c(＝o)-or’)。22、在一些實(shí)施例中，所述連接子至少包括三唑(triazole)。23、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ii)表示：24、z-(連接子-[r]m)2式(ii)25、其中，在式(ii)中，z為所述藥物化合物，r為所述糖，且m獨(dú)立地為1至3的整數(shù)。26、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ia1)至(ia4)中任一者表示：27、28、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ib1)至(ib11)中任一者表示：29、30、31、32、33、34、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ic1)至(ic11)中任一者表示：35、36、37、38、39、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(id1)至(id5)中任一者表示：40、41、42、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ie1)表示：43、44、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(if1)或式(if2)表示：45、46、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ig1)表示：47、48、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ih1)至式(ih3)中任一者表示：49、50、在一些實(shí)施例中，式(i)所示結(jié)構(gòu)進(jìn)一步由式(ij1)或式(ij2)表示：51、52、53、根據(jù)本公開的一些實(shí)施例，藥物組成物包括：54、活性成分，其中所述活性成分包括具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的藥物復(fù)合體：55、z-(連接子-[r]m)n式(i)56、其中，在式(i)中，z為藥物化合物，r為糖，且m和n獨(dú)立地為1至6的整數(shù)；以及57、至少一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。58、在一些實(shí)施例中，所述藥物復(fù)合體包括式(i)所示的第一藥物復(fù)合體，且其中在式(i)中，藥物化合物z為選自由以下組成的群組的第一藥物化合物x：替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋酯(tenofovir?diisoproxil)、替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir?alafenamide)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir?dipivoxil)、拉米夫定(lamivudine)、干擾素-α-2a、干擾素-α-2b、賽爾甘托莫德(selgantolimod)、bi-82和唑喹達(dá)(zosuquidar)、與其類似物、前驅(qū)物、前藥、衍生物，或任意hbv藥物。59、在一些實(shí)施例中，式(i)所示的第一藥物復(fù)合體，進(jìn)一步由式(ia1)至(ia4)中任一者、式(ic1)至(ic11)中任一者、或式(ie1)、或式(if1)、或式(if2)、或式(ig1)表示：60、61、62、63、64、65、在一些實(shí)施例中，所述藥物復(fù)合體進(jìn)一步包括由式(i)所示的第二藥物復(fù)合體，并且其中在式(i)中，藥物化合物z為第二藥物化合物y，其選自由以下組成的群組：比瑞那帕(birinapant)、單體比瑞那帕(monomer?birinapant)、澤維那帕(xevinapant)、lcl161、gdc-0152、gdc-0917、cudc-427、apg-1387、debio-1143或其類似物、前驅(qū)物、前藥、衍生物，或任iap抑制劑。66、在一些實(shí)施例中，式(i)所示的第二藥物復(fù)合體，進(jìn)一步由式(ib1)至(ib11)中任一者或式(id1)至(id5)中任一者、式(ih1)至(ih3)中任一者、或式(ij1)或式(ij2)表示：67、68、69、70、71、72、73、74、在一些實(shí)施例中，所述第一藥物復(fù)合體為式(ia1)所示的化合物，所述第二藥物復(fù)合體為式(ib1)所示的化合物：75、76、77、在一些實(shí)施例中，所述第一藥物復(fù)合體和所述第二藥物復(fù)合體分別以0.1mg/kg至100mg/kg的劑量施用。78、在一些實(shí)施例中，所述糖r為單醣、雙醣、三醣、四糖、寡糖、多醣或其衍生物。79、在一些實(shí)施例中，所述連接子為選自由以下組成的群組：經(jīng)取代或未取代的烷基、經(jīng)取代或未取代的烯基、經(jīng)取代或未取代的炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜芳炔基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)炔基、芳香基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳烷基、烷芳烯基、烷芳炔基、烯芳烷基、烯芳烯基、烯芳炔基、炔芳烷基、炔芳烯基、炔芳炔基、烷雜芳烷基、烷雜芳烯基、烷雜芳炔基、烯雜芳烷基、烯雜芳烯基、烯雜芳炔基、炔雜芳烷基、炔雜芳烯基、炔雜芳炔基、烷雜環(huán)烷基、烷雜環(huán)烯基、烷雜環(huán)炔基、烯雜環(huán)烷基、烯雜環(huán)烯基、烯雜環(huán)炔基、炔雜環(huán)烷基、炔雜環(huán)烯基、炔雜環(huán)炔基、烷芳基、烯芳基、炔芳基、烷雜芳基、烯雜芳基、和炔雜芳基，其中一個或多個亞甲基可以被o、s、s(o)、so2、n(r8)、c(o)、經(jīng)取代或未取代的芳香基、經(jīng)取代或未取代的雜芳基、經(jīng)取代或未取代的雜環(huán)基所中斷或終止；其中r8是氫、酰基、脂肪族或經(jīng)取代的脂肪族。80、在一些實(shí)施例中，所述藥物組成物制備成片劑(tablets)、膠囊(capsules)、顆粒(granules)、粉末(powders)、溶液(solutions)、糖漿(syrups)、噴霧(spray)、注射劑(injections)或吸入劑(inhalations)。81、在一些實(shí)施例中，所述至少一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑為選自由以下組成的群組：填充劑(fillers)、增量劑(extenders)、黏合劑(binders)、摻合劑(blendingagents)、表面活性劑(surfactants)、乳化劑(emulsifiers)、分散劑(dispersingagents)、消泡劑(defoamers)、潤滑劑(lubricants)、不黏劑(nonstick?agents)、摻合物(blenders)、涂料材料(coating?materials)、助流劑(glidants)、抗黏劑(anti-stickingagents)、稀釋劑diluents、染料(dyes)、顏料(pigments)、分散物(dispersants)、潤濕劑(wetting?agents)及其組合。82、根據(jù)一些實(shí)施例，描述了一種治療肝炎的方法，其中所述方法包括向患有肝炎(b型肝炎、c型肝炎、病毒性肝炎等)的患者施用所述藥物復(fù)合體的治療有效劑量。83、根據(jù)一些實(shí)施例，描述了一種治療肝炎的方法，其中所述方法包括將藥物組成物給予患有肝炎的患者。84、在一些實(shí)施例中，本公開的藥物復(fù)合體或藥物組成物在治療b型肝炎方面比常規(guī)藥物更有效。例如，與常規(guī)b型肝炎治療方法相比，藥物復(fù)合體或藥物組成物可以進(jìn)一步降低b型肝炎表面抗原(hbsag)和b型肝炎e抗原(hbeag)水平，同時提高b型肝炎表面抗體(抗-hbsag)水平。透過初步評估，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，修飾hcv藥物以形成具有相似連接子和糖的藥物復(fù)合體也可能有望提供更有效的c型肝炎治療。85、為使上述內(nèi)容更清楚易懂，以下結(jié)合附圖對實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12