本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及組合物及其在制備防治銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、銀屑病是由免疫介導(dǎo)的過度增生炎癥性皮膚病，以皮膚紅色丘疹和斑塊且上覆有白色鱗屑為主要臨床表現(xiàn)，以皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞角化不全與角化過度并見、異常增生、血管形成和炎性細(xì)胞浸潤為主要的組織病理學(xué)特點(diǎn)。銀屑病的反復(fù)發(fā)作且難以痊愈不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，也加重了患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，深入探究銀屑病發(fā)病機(jī)制，尋找更為安全有效、經(jīng)濟(jì)的治療方案仍是皮膚科學(xué)界的研究重點(diǎn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病主要是一種自身免疫、t細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，il-23、il-17和tnf-α在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，導(dǎo)致銀屑病病變及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。銀屑病發(fā)病機(jī)制主要由th1型和th17型細(xì)胞因子參與，在健康個體中，這些細(xì)胞因子由調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(regulatory?t?cells，tregs)調(diào)節(jié)。tregs在免疫穩(wěn)態(tài)中起作用，通過抑制免疫反應(yīng)來預(yù)防自身免疫現(xiàn)象的發(fā)生。然而，在銀屑病中，tregs的抑制功能受損，導(dǎo)致th1/th17平衡改變。同時有研究發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特(imiquimod，imq)誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，皮膚病變中的nrf2降低。過量ros的積累激活了nf-κb途徑，同時分泌促炎細(xì)胞因子il-17、il-23和il-1β的表達(dá)。

2、盡管臨床上已有許多治療方法可用于緩解銀屑病癥狀，但不幸的是，尚未報告可完全治愈銀屑病的方法。目前主要的治療方式為通過生物治療抑制炎癥反應(yīng)，包括tnf-α抑制劑、光療形式、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、視黃酸藥物和免疫抑制劑。然而，這些方法首先價格高昂，同時伴隨著不良反應(yīng)和藥物依賴。而且，藥物的高毒性特征使得這些療法效果不理想。

3、研究發(fā)現(xiàn)nrf2在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起到了關(guān)鍵作用。由于nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞保護(hù)、抗炎作用和皮膚屏障功能中起重要作用，因此科學(xué)界已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來開發(fā)nrf2靶向藥物用于治療銀屑病。但是，迄今為止也只有dmf(含有α，β-不飽和羰基的nrf2激動劑)成為開發(fā)成功的一款藥物，它在臨床上被證明是銀屑病和多發(fā)性硬化癥的有益治療選擇。但存在如下問題：藥物依賴性、治療方式單一、價格昂貴，且在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，有些患者對上述藥物不產(chǎn)生應(yīng)答，或者有些患者在使用上述藥物一段時間后會產(chǎn)生耐受。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種防治銀屑病的組合物，該組合物中富馬酸單酯和al3+對銀屑病的防治具有顯著的協(xié)同作用。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、組合物，包括富馬酸單酯和al3+；

4、所述富馬酸單酯包括富馬酸單甲酯和/或富馬酸單乙酯。

5、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)富馬酸單甲酯與al3+具有相互作用，能夠顯著減輕氧化損傷以及調(diào)節(jié)免疫失衡，在銀屑病治療中發(fā)揮明顯的協(xié)同增效作用。

6、本發(fā)明中，al3+的來源為氯化鋁、明礬(kal(so4)2·12h2o)、硫酸鋁、硝酸鋁等，優(yōu)選氯化鋁。

7、一些實(shí)施方案中，所述富馬酸單酯和al3+的摩爾比為(1～3)：(1～3)。

8、一些實(shí)施方案中，所述富馬酸單酯為富馬酸單甲酯，所述富馬酸單甲酯和al3+的摩爾比為3：1、1.5：1、1：1、1：1.5或1：3。

9、一些具體實(shí)施例中，所述al3+來自氯化鋁。

10、本發(fā)明還提供了所述的組合物在制備防治銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

11、一些實(shí)施方案中，所述防治包括：降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平和/或降低氧化應(yīng)激。

12、一些具體實(shí)施例中，所述th1細(xì)胞因子包括il-6、il-1β、tnf-α和/或il-17a；所述th2細(xì)胞因子包括il-4和/或il-10；所述降低氧化應(yīng)激包括：抑制nf-κb磷酸化、降低mda水平、升高gsh水平和/或降低ros水平。

13、本發(fā)明所述應(yīng)用中，所述組合物中富馬酸單酯的有效濃度為100～800μm。

14、一些具體實(shí)施例中，所述組合物中富馬酸單酯的有效濃度為100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm或800μm。

15、本發(fā)明還提供了防治銀屑病的藥物，包括本發(fā)明所述的組合物。

16、一些實(shí)施方案中，所述藥物還可以包括藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥學(xué)上可接受的輔料為本領(lǐng)域常見的種類即可，本發(fā)明對此不做特殊要求。

17、本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)需要選擇適宜的輔料種類，按照藥劑學(xué)中常規(guī)的制備方法，制成所需的劑型，包括但不僅限于膠囊、緩釋劑、粉劑、片劑、注射劑或丸劑。

18、本發(fā)明還提供了防治銀屑病的方法，其包括：給予本發(fā)明所述的組合物或本發(fā)明所述的防治銀屑病的藥物。

19、本發(fā)明提供了組合物及其在防治銀屑病的藥物中的應(yīng)用，該組合物包括富馬酸單酯和al3+。本發(fā)明首次研究發(fā)現(xiàn)，鋁離子與nrf2激動劑聯(lián)合能夠減輕氧化損傷以及調(diào)節(jié)免疫失衡，在銀屑病治療中發(fā)揮巨大的作用，解決銀屑病發(fā)病原因中主要的氧化損傷以及免疫失衡問題，從而為臨床上治療銀屑病提供了新的選擇。

技術(shù)特征：

1.組合物，其特征在于，包括富馬酸單酯和al3+；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述富馬酸單酯和al3+的摩爾比為（1~3）:（1~3）。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在，所述富馬酸單酯為富馬酸單甲酯，所述富馬酸單甲酯和al3+的摩爾比為1:1。

4.權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的組合物在制備防治銀屑病的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述防治包括：降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平和/或降低氧化應(yīng)激。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，

7.防治銀屑病的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的組合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物，其特征在于，其劑型包括膠囊、緩釋劑、粉劑、片劑、注射劑或丸劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及組合物及其在防治銀屑病的藥物中的應(yīng)用。該組合物包括富馬酸單酯和Al3+，本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，鋁離子與Nrf2激動劑聯(lián)合能夠減輕氧化損傷以及調(diào)節(jié)免疫失衡，在銀屑病治療中發(fā)揮巨大的作用，解決銀屑病發(fā)病原因中主要的氧化損傷以及免疫失衡問題，從而為臨床上治療銀屑病提供了新的選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：張曉,韓杭,楊媛媛,張國江,李晨希,張鈺英,初龍,趙勤儉
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶昀禾生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2