本發(fā)明涉及生物，具體地涉及通佐溴胺在制備用于治療微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、胃腸道腫瘤是消化系統(tǒng)的常見腫瘤，屬于世界范圍內(nèi)尤其是中國病人致死率較高的惡性腫瘤，其病程隱匿，早期診斷極為困難。胃腸道腫瘤具有較大的地域差異，全世界新增胃癌病例70％以上在發(fā)展中國家，目前世界上缺乏有效的針對胃癌的診療手段，形勢極為嚴(yán)峻。

2、近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)為代表的免疫療法為晚期胃腸道腫瘤治療帶來了新希望。但是ici治療晚期胃癌的整體反應(yīng)率較低，僅為10％-26％。免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和效應(yīng)細(xì)胞的耗竭是阻礙免疫治療效果的主要原因。腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性t(treg)細(xì)胞是塑造免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞類型，其免疫抑制功能通過抑制效應(yīng)t細(xì)胞的活性阻礙了免疫療法發(fā)揮更廣泛的療效。因此針對胃腸道腫瘤免疫治療，深入探究如何降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，提高適應(yīng)性腫瘤免疫應(yīng)答，是提高免疫治療響應(yīng)率的關(guān)鍵，闡明腫瘤免疫抑制功能和效應(yīng)細(xì)胞耗竭的調(diào)控模式和分子機(jī)制，將有助于開發(fā)胃腸道腫瘤免疫治療新策略。

3、通佐溴胺(thonzoniumbromide，tb)，cas編號553-08-2，分子式為c32h55n4o+·br-，為單陽離子去垢劑，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

4、

5、目前已知通佐溴胺的生物學(xué)功能包括用于包被非病毒載體，作為潛在的、用于人類基因治療的、安全的基因投遞方式；酸化酵母細(xì)胞質(zhì)，抑制液胞膜上atp依賴的質(zhì)子泵，破壞v-atpase的功能，引起ph敏感導(dǎo)致的酵母細(xì)胞生長缺陷。在制藥上，通佐溴胺目前僅有作為緩沖液成分添加于藥物溶劑中?，F(xiàn)有技術(shù)中并未見通佐溴胺用于胃腸道腫瘤免疫治療。

6、因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)通佐溴胺在制備用于治療微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病的藥物中的用途。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供通佐溴胺在制備用于治療微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病的藥物中的用途。

2、本發(fā)明第一方面提供了一種通佐溴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備藥物，所述藥物用于治療微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病。

3、在另一優(yōu)選例中，所述藥物施用于具有選自下組分型特征的對象：

4、(1)血液中treg細(xì)胞占比增加；

5、(2)血液中th17細(xì)胞占比減少；

6、(3)血液中的treg細(xì)胞數(shù)量sr與th17細(xì)胞數(shù)量sh的比值ri(sr/sh)≥2，較佳地≥3，更佳地≥5；

7、(4)或其組合。

8、在另一優(yōu)選例中，所述占比按t細(xì)胞總數(shù)計。

9、在另一優(yōu)選例中，所述藥物還施用于具有選自下組分型特征的對象：

10、腫瘤浸潤cd8+t細(xì)胞中顆粒酶b低表達(dá)。

11、在另一優(yōu)選例中，所述顆粒酶b低表達(dá)是指，與健康對照中激活的cd8+t細(xì)胞中的顆粒酶b表達(dá)量f0相比，所述對象中腫瘤浸潤cd8+t細(xì)胞中的顆粒酶b表達(dá)量f1顯著降低。

12、在另一優(yōu)選例中，所述的顯著降低指，fi與f0的比值rf(fi/f0)≤3/4，較佳地≤3/5，更佳地≤1/2。

13、在另一優(yōu)選例中，所述對象中腫瘤浸潤cd8+t細(xì)胞中的顆粒酶b表達(dá)陽性率≤40％，較佳地≤35％，更佳地≤30％。

14、在另一優(yōu)選例中，所述藥物還施用于具有選自下組分型特征的對象：

15、(1)腫瘤浸潤treg細(xì)胞占比增加；

16、(2)腫瘤浸潤th17細(xì)胞占比減少；

17、(3)腫瘤浸潤的treg細(xì)胞數(shù)量sr與腫瘤浸潤的th17細(xì)胞數(shù)量sh的比值ri(sr/sh)≥2，較佳地≥3，更佳地≥5；

18、(4)或其組合。

19、在另一優(yōu)選例中，所述的treg細(xì)胞為stat3低表達(dá)型。

20、在另一優(yōu)選例中，所述微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病包括腫瘤疾病。

21、在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤包括胃腸道腫瘤。

22、在另一優(yōu)選例中，所述胃腸道腫瘤選自下組：

23、結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、食道癌，或其組合。

24、在另一優(yōu)選例中，所述胃腸道腫瘤包括血液或腫瘤浸潤的treg細(xì)胞數(shù)量sr偏高和/或血液或腫瘤浸潤的th17細(xì)胞數(shù)量sh偏低的癌癥。

25、在另一優(yōu)選例中，所述treg細(xì)胞數(shù)量sr偏高指，與健康對照中的treg細(xì)胞數(shù)量sr0相比，所述癌癥患者中的treg細(xì)胞數(shù)量sri顯著升高。

26、在另一優(yōu)選例中，所述的顯著升高指，sri與sr0的比值rr(sri/sr0)≥2，較佳地≥3，更佳地≥5。

27、在另一優(yōu)選例中，所述th17的細(xì)胞數(shù)量sh偏低指，與健康對照中的th17細(xì)胞數(shù)量sh0相比，所述癌癥患者中的th17細(xì)胞數(shù)量shi顯著降低。

28、在另一優(yōu)選例中，所述的顯著降低指，shi與sh0的比值rh(shi/sh0)≤1/2，較佳地≤1/3，更佳地≤1/4。

29、在另一優(yōu)選例中，與正常對照值相比，所述癌癥患者中sr與sh的比值ri(sr/sh)顯著升高。

30、在另一優(yōu)選例中，所述顯著升高指，ri與健康對照中sr與sh的比值r0之比rrh(ri/r0)≥2，較佳地≥3，更佳地≥5。

31、本發(fā)明的第二方面提供了一種試劑盒，所述試劑盒包括：

32、(1)檢測試劑，所述檢測試劑用于檢測是否存在微環(huán)境免疫功能缺陷；和

33、(2)含有通佐溴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分的藥物組合物。

34、在另一優(yōu)選例中，所述試劑盒還包括說明書，所述說明書中記載用檢測試劑檢測受試者是否具有微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病；

35、如檢測到微環(huán)境免疫功能缺陷，則對所述受試者施用含有通佐溴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分的藥物組合物。

36、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物還含有其它胃腸道腫瘤免疫治療藥物。

37、在另一優(yōu)選例中，所述其它胃腸道腫瘤免疫治療藥物選自：替加氟、優(yōu)福定、氟鐵龍、氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑、阿霉、依托泊苷、甲酰四氫葉酸鈣、紫杉醇、草酸鉑、拓?fù)涿敢种苿?、希羅達(dá)、表皮生長因子受體抑制劑、血管生成抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、細(xì)胞凋亡促進(jìn)劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、卡介苗、香菇多糖、白介素、干擾素和腫瘤壞死因子。

38、在另一優(yōu)選例中，所述其它胃腸道腫瘤免疫治療藥物還包括stat3促進(jìn)劑。

39、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物被施用于選自下組的對象：嚙齒動物或靈長動物。

40、在另一優(yōu)選例中，所述的對象為微環(huán)境免疫功能缺陷型的患者。

41、在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分占所述藥物組合物總重量的1-99wt％；較佳地，10-90wt％；更佳地，30-70wt％。

42、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物可以是單一化合物，也可以是多個化合物的混合物。

43、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型為口服給藥或非口服給藥劑型。

44、在另一優(yōu)選例中，所述的口服給藥劑型是片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑，或乳劑或糖漿劑。

45、在另一優(yōu)選例中，所述的非口服給藥劑型是注射劑或針劑。

46、在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型選自下組：注射劑、吸入劑、酊劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、片劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、含片、或滴丸。

47、本發(fā)明的第三方面提供了一種藥盒，所述藥盒包含：

48、(i)位于第一容器內(nèi)的第一制劑，所述第一制劑包含(a)通佐溴銨或其藥學(xué)上可接受的鹽作為第一活性成分，和(b)藥學(xué)上可接受的載體；

49、(ii)任選的位于第二容器內(nèi)的第二制劑，所述第二制劑包含(c)stat3促進(jìn)劑作為第二活性成分；和

50、(iii)說明書，所述說明書注明所述藥盒用于微環(huán)境免疫功能缺陷型疾病的治療。

51、在另一優(yōu)選例中，所述stat3促進(jìn)劑包括：用于表達(dá)stat3的表達(dá)盒或載體、促進(jìn)stat3表達(dá)的小分子化合物、或其組合。

52、在另一優(yōu)選例中，所述的第一制劑和第二制劑是各自獨(dú)立的。

53、在另一優(yōu)選例中，所述的第一制劑為凍干制劑或液態(tài)制劑。

54、在另一優(yōu)選例中，所述藥盒還包含(iii)任選的位于第三容器內(nèi)的第三制劑，所述第三制劑包含其它胃腸道腫瘤免疫治療藥物。

55、本發(fā)明的第四方面提供了一種體外非治療性的誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化的方法，包括步驟：在通佐溴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的存在下，培養(yǎng)t細(xì)胞，從而使t細(xì)胞中treg細(xì)胞占比降低和/或使免疫細(xì)胞中th17細(xì)胞占比升高。

56、在另一優(yōu)選例中，所述t細(xì)胞包括?cd4+t細(xì)胞或腫瘤浸潤t細(xì)胞。

57、本發(fā)明的第五方面提供了一種體外非治療性的調(diào)控免疫細(xì)胞功能的方法，包括步驟：

58、在通佐溴胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的存在下，培養(yǎng)cd8+t細(xì)胞，使cd8+t細(xì)胞中顆粒酶b表達(dá)百分比升高，從而調(diào)控免疫細(xì)胞功能。

59、本發(fā)明的第六方面提供了一種胃腸道腫瘤免疫治療的方法，所述方法包括步驟：

60、給需要的對象，施用安全有效量的通佐溴銨或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含它們的藥物組合物。

61、在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括同時或先后對所述對象施用stat3促進(jìn)劑。

62、在另一優(yōu)選例中，所述施用包括口服施用。

63、在另一優(yōu)選例中，所述對象為人或非人哺乳動物。

64、在另一優(yōu)選例中，所述非人哺乳動物包括嚙齒動物和靈長目動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、兔、猴。

65、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。