本發(fā)明屬于法醫(yī)學(xué)，具體涉及snp標記組合、及構(gòu)建方法和人群生物地理來源推斷的產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

1、在法醫(yī)學(xué)司法實踐中，所有工作都圍繞著個人識別、親子鑒定及溯源工作開展。但在實際的法醫(yī)工作中，案發(fā)現(xiàn)場的疑難檢材如：微量檢材、降解檢材等出現(xiàn)率極高，且目前的參考數(shù)據(jù)庫納入的數(shù)據(jù)范圍有限，應(yīng)用傳統(tǒng)的str分型體系不能滿足工作中的全部需求。因此二等位基因遺傳標記中的單核苷酸多態(tài)性逐漸出現(xiàn)在研究或者實戰(zhàn)的前沿陣地。單核苷酸多態(tài)性(single?nucleotide?polymorphism,snp)是指基因組中特定部位單個堿基序列發(fā)生變化而引起的dna序列多態(tài)性。snps廣泛存在于人類基因組編碼區(qū)和非編碼區(qū)，多態(tài)性較str更高，突變率較str低，具有較高的穩(wěn)定性；且具有易于高通量，自動化分型等特性，更適用于高度降解檢材分析。祖先信息遺傳標記(ancestry?informative?marker,aim)分布在整個人類基因組中，在不同的族群中具有顯著的等位基因頻率差異。使用aim集合來重建人群歷史和遺傳關(guān)系引起了法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，學(xué)者們將基于aim遺傳變異信息對案發(fā)現(xiàn)場生物檢材進行精細的遺傳定位，進而預(yù)測其地理祖先來源的技術(shù)稱為法醫(yī)學(xué)祖源推斷(forensic?ancestry?inference)。耶魯大學(xué)kidd教授首先提出此概念，同時篩選出大量的aim并構(gòu)建了覆蓋度高的全球參考數(shù)據(jù)庫。然而，由于缺乏人群參考數(shù)據(jù)和對新開發(fā)或商業(yè)aim集的驗證工作不完整，東亞地區(qū)的亞群體祖先推斷仍處于初級階段。

2、法醫(yī)分析的重要任務(wù)之一就是明確個體的群體起源和人群來源，從而有效地縮小調(diào)查范圍。通過aims確定生物地理祖先有助于識別失蹤人員和大規(guī)模災(zāi)難中的人類遺骸。伴隨著生物信息、二代測序技術(shù)的發(fā)展，法醫(yī)學(xué)特異性snp遺傳標記被大量發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用。雖然早期醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及法醫(yī)遺傳學(xué)領(lǐng)域開展了關(guān)于群體祖源信息推斷的研究工作，但各個不同的研究之間存在著具體目標研究群體的差異、缺乏中國人群高覆蓋度的參照數(shù)據(jù)集等問題。針對詳細的群體遺傳背景，開發(fā)相關(guān)的群體特異性祖源推斷體系，建立高覆蓋度的參照比對數(shù)據(jù)庫后，便可將祖源推斷引用到司法實踐。因此亟需建立更有效的兼具全球分辨率和東亞內(nèi)部群體高區(qū)分度的祖源推斷體系，并建立包含中國遺傳結(jié)構(gòu)顯著差異的中國人群參考數(shù)據(jù)庫。

3、中國地域遼闊，具有高度的語言多樣性、民族多樣性和遺傳多樣性。在語言多樣性方面，中國及周邊地區(qū)有多達10種不同語系：包括中國北部的蒙古語、通古斯語、突厥語、日語和韓語，集體命名為泛歐亞語；在中國的中部地區(qū)分布著人口最廣、人口基數(shù)最大的漢藏語系，包括漢語族和藏緬語族；廣泛分布在中國南部的苗瑤語系、壯侗語系，以及分布在中國東南沿海地區(qū)的南島語系和西南內(nèi)陸地區(qū)的南亞語系。泛亞snp計劃研究發(fā)現(xiàn)東亞地區(qū)的遺傳結(jié)構(gòu)與語言分類、地理分區(qū)對應(yīng)關(guān)系較強，大多數(shù)人群包含多種遺傳成分。早期研究發(fā)現(xiàn)，臨近地理位置和相同語系的人群之間遺傳親緣性相對更近，遺傳祖先成分更為相似。

4、因此，利用語系和地理位置對研究群體進行分組，利用不同人群的等位基因頻率差異，通過信息度量值(informativeness?for?assignment,in)等參數(shù)，用于評價snp的基因型在區(qū)分不同群體時的有效程度，篩選可以對中國次級大陸人群進行祖源推斷的snp位點，即祖先信息snp(ancestry?informative?snp,aisnp)，并進行效能評估和隨機森林模型的構(gòu)建，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對上述不足，本發(fā)明提供了snp標記組合、及構(gòu)建方法和人群生物地理來源推斷的產(chǎn)品。本發(fā)明提供的snp標記組合包括至少50個snp位點，所述的snp標記組合在中國北方漢族、南方漢族、苗瑤語系、藏緬語系和壯侗語系人群中具有較高分化，可以基于較少位點對五大人群進行區(qū)分，為試劑盒的制備提供位點信息。同時基于主成分分析和admixture方法進行效能評估，利用隨機森林方法構(gòu)建人工智能模型，該模型不僅可以將五大人群中的樣本進行區(qū)分，還可以對未知個體進行人群的鑒別。本發(fā)明為制備中國五大人群生物地理來源推斷試劑盒提供snp位點，為構(gòu)建人工智能模型提供方法，為法醫(yī)學(xué)以及群體遺傳學(xué)研究提供更有價值的信息。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種snp標記組合，所述的snp標記組合包括表1中所述的snp位點。

4、具體地，所述的snp標記組合包括：snp標記組合1、snp標記組合2、snp標記組合3、snp標記組合4、snp標記組合5或snp標記組合6。

5、優(yōu)選地，所述的snp標記組合1包括表1中序號1-序號50的snp位點。

6、優(yōu)選地，所述的snp標記組合2包括表1中序號1-序號100的snp位點。

7、優(yōu)選地，所述的snp標記組合3包括表1中序號1-序號250的snp位點。

8、優(yōu)選地，所述的snp標記組合4包括表1中序號1-序號500的snp位點。

9、優(yōu)選地，所述的snp標記組合5包括表1中序號1-序號1000的snp位點。

10、優(yōu)選地，所述的snp標記組合6包括表1中序號1-序號2000的snp位點。

11、第二方面，本發(fā)明提供了上述snp標記組合的構(gòu)建方法，所述的構(gòu)建方法包括如下步驟：s1、計算每個子群體的等位基因頻率；s2、計算整體連鎖不平衡值的平方相關(guān)系數(shù)r2；s3、配置文件；s4、運行aim-generator，選擇in值高snp位點進行組合。

12、具體地，所述的步驟s1包括：基于plink軟件，利用如下代碼計算等位基因頻率：plink--bfile?pop--double-id--snps-only--freq--make-bed--keep-allele-order--out?pop。

13、具體地，所述的步驟s2包括：基于plink軟件，利用如下代碼計算整體連鎖不平衡值的平方相關(guān)系數(shù)r2：plink--vcf?5pop.vcf.gz--double-id--snps-only--r2--ld-window-kb?2000--ld-window?99999999--ld-window-r2?0.2--make-bed--out5pop。

14、具體地，步驟s3中所述的配置文件參數(shù)設(shè)置如下：ldthresh＝0.2、hetthresh＝0.01、distances＝1000000、nraims＝50/100/250/500/1000/2000。

15、第三方面，本發(fā)明提供了上述的snp標記組合在制備用于推斷人群生物地理來源的模型或試劑盒中的應(yīng)用。

16、第四方面，本發(fā)明提供了一種用于推斷人群生物地理來源的模型，所述的模型包括根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的snp標記組合，基于隨機森林方法，構(gòu)建人工智能模型。

17、具體地，所述的隨機森林方法包括：隨機選擇70％的樣本作為訓(xùn)練集，30％的樣本作為測試集，利用主成分分析結(jié)果的pc1-pc10數(shù)據(jù)和admixture最優(yōu)k的q文件作為輸入數(shù)據(jù)，應(yīng)用機器學(xué)習(xí)中隨機森林法的五折交叉法構(gòu)建人工智能模型。

18、第五方面，本發(fā)明提供了一種用于推斷人群生物地理來源的試劑盒，所述的試劑盒包括權(quán)利要求1-2任一項所述的snp標記組合的引物或基因芯片。

19、第六方面，本發(fā)明提供了上述snp標記組合、模型、試劑盒在推斷人群生物地理來源中的應(yīng)用。

20、優(yōu)選地，所述的人群包括中國北方漢族、南方漢族、苗瑤語系、藏緬語系和/或壯侗語系人群。

21、本發(fā)明的有益效果為：

22、本發(fā)明提供的snp標記組合包括至少50個snp位點，所述的snp標記組合在中國北方漢族、南方漢族、苗瑤語系、藏緬語系和壯侗語系人群中具有較高分化，可以基于較少位點對五大人群進行區(qū)分，為試劑盒的制備提供位點信息。同時基于主成分分析和admixture方法進行效能評估，利用隨機森林方法構(gòu)建人工智能模型，該模型不僅可以將五大人群中的樣本進行區(qū)分，還可以對未知個體進行人群的鑒別。本發(fā)明為制備中國五大人群生物地理來源推斷試劑盒提供snp位點，為構(gòu)建人工智能模型提供方法，為法醫(yī)學(xué)以及群體遺傳學(xué)研究提供更有價值的信息。