本申請(qǐng)涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種獸用藥物制劑及其在制備防治屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腸球菌作為腸道共生菌，能夠產(chǎn)生有機(jī)酸及細(xì)菌素等抗菌物質(zhì)，抑制病原菌的繁殖，促進(jìn)腸道健康，在治療腸道疾病方面發(fā)揮著重要作用。腸球菌基因組具有強(qiáng)大的可塑性，通常缺乏適應(yīng)性免疫crispr-cas基因座，在抗生素的選擇壓力下，能夠輕易獲取其他細(xì)菌的耐藥基因并整合到染色體上，以自身為媒介進(jìn)行耐藥基因的傳播。腸球菌耐藥性復(fù)雜，可以通過可移動(dòng)遺傳元件快速獲得對(duì)臨床使用的抗菌藥物的耐藥性，并且易被誘導(dǎo)產(chǎn)生新的耐藥性，因此對(duì)常見的β-內(nèi)酰胺類和磺胺類藥物耐藥，對(duì)氨基糖苷類、林可酰胺類和喹諾酮類藥物的敏感性較低。大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺、鏈陽霉素類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異極大，但其抑菌機(jī)制十分相似，即都作為蛋白質(zhì)合成抑制劑，通過阻斷核糖體大亞基中肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的功能，抑制肽鏈的延伸，被合稱為mls類抗生素。腸球菌可通過erm耐藥基因表達(dá)甲基化酶，這種甲基化酶會(huì)修飾核糖體a2058位點(diǎn)，使得抗生素?zé)o法有效抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致mlsb類耐藥。

2、為了預(yù)防和防止細(xì)菌耐藥性的增加和傳播，han?zuilhof等人提出了突變體預(yù)防濃度（mutant?prevention?concentration，mpc），并在此基礎(chǔ)上提出了突變體選擇窗口（mutant?selection?window，msw）理論，在體外預(yù)防細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性。根據(jù)msw理論，可以通過藥物聯(lián)合使用抗菌藥物，降低其mpc，同時(shí)縮小msw，是一種比較容易實(shí)現(xiàn)的方法，也是目前臨床常用的給藥方式。

3、目前，常用的藥物聯(lián)合使用雖可以起到治療細(xì)菌感染的效果，但并不能預(yù)防細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述存在的技術(shù)局限性以及屎腸球菌耐藥性嚴(yán)重的問題，本申請(qǐng)?zhí)岢隽艘环N獸用藥物制劑及其在制備防治屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用，獸用藥物制劑中所含有的黃芩苷能夠縮小或關(guān)閉屎腸球菌耐藥突變選擇窗；其克服了背景技術(shù)中提到的不足和缺陷。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本申請(qǐng)采用了以下技術(shù)方案：

3、本申請(qǐng)的發(fā)明點(diǎn)是提供了一種獸用藥物制劑，所述獸用藥物制劑的活性成分為mlsb類抗生素和黃芩苷，二者的重量配比mlsb類抗生素：黃芩苷為（4～8）：（1～4）；優(yōu)選配比為2：1。

4、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述mlsb類抗生素選自林可霉素、紅霉素和普那霉素中的至少一種。

5、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述獸用藥物制劑為混懸液，由活性成分、助懸劑、潤(rùn)濕劑和抗氧化劑分散于分散媒中形成。

6、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述分散媒選自大豆油、油酸乙酯、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯中的至少一種。

7、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述助懸劑選擇為卵磷脂與蜂蠟的混合物、氫化蓖麻油與蜂蠟的混合物、聚乙烯吡咯烷酮或氫化蓖麻油。

8、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述潤(rùn)濕劑選自吐溫-80、司盤-80和環(huán)氧乙烯-40-氫化蓖麻油中的至少一種。

9、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述抗氧化劑選自維生素e、硫脲、叔丁基羥基茴香醚、偏重亞硫酸鈉和沒食子酸丙酯中的至少一種。

10、可選地，上述的一種獸用藥物制劑，所述獸用藥物制劑的組成中，以重量配比計(jì)，活性成分：助懸劑：潤(rùn)濕劑：抗氧化劑：分散酶為（2～8）：（0.1～2）：（0.2～1.5：（0.01～1.2）：（4～16）。

11、本申請(qǐng)的第二個(gè)發(fā)明點(diǎn)是提供了上述獸用藥物制劑的制備方法，包括以下步驟：

12、s1.?將所述助懸劑和所述抗氧化劑加入部分的所述分散媒中，并使之溶解，得到液體a；

13、s2.?將所述mlsb類抗生素、所述潤(rùn)濕劑和所述液體a先后加入部分的所述分散媒中進(jìn)行研磨；

14、s3.?繼續(xù)向步驟s2的體系中加入所述黃芩苷，并利用所述分散媒進(jìn)行定容，經(jīng)研磨即得所述獸用藥物制劑。

15、本申請(qǐng)的第三個(gè)發(fā)明點(diǎn)是提供了上述獸用藥物制劑在制備防治腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述腸道疾病為屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相對(duì)比，本申請(qǐng)具有以下優(yōu)點(diǎn)：

17、本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N獸用藥物制劑及其在制備防治屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用，獸用藥物制劑中所含有的黃芩苷能夠縮小或關(guān)閉屎腸球菌耐藥突變選擇窗。單獨(dú)使用時(shí)，紅霉素對(duì)屎腸球菌的最小抑菌濃度為?0.5～8mg/ml，林可霉素對(duì)屎腸球菌的最小抑菌濃度為1～16mg/ml、普那霉素對(duì)屎腸球菌的最小抑菌濃度為0.125～2mg/ml，黃芩苷對(duì)屎腸球菌的mic為0.032～4mg/ml。在獸用藥物制劑中（即將抗生素與黃芩苷聯(lián)合使用時(shí)），林可霉素、紅霉素和普那霉素對(duì)屎腸球菌的mic下降至原來的1/128mic～1/4mic、1/1024mic～1/4mic和1/32mic～1/2mic（fici分別為0.023～0.5、0.027～0.5、0.094～0.5；sbpi分別為8～192、6～1056、3～48）。顯示出本申請(qǐng)獸用藥物制劑中的各組分之間具有明顯的協(xié)同效果。通過對(duì)耐藥突變選擇窗的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，林可霉素、紅霉素和普那霉素對(duì)屎腸球菌的msw范圍分別為0.475-4.8、3.6-26和6.65-58，si值的范圍分別為2.5-9.6、1.5625-5.2和8-64，林可霉素、紅霉素和普那霉素對(duì)屎腸球菌的msw分別縮小了70.4%、65.18%和68.50%。表明本申請(qǐng)相較于傳統(tǒng)的抗細(xì)菌藥物的使用，能夠更高效地殺滅腸球菌，增強(qiáng)抗生素藥物的藥效，減少抗細(xì)菌藥物的使用濃度，并且能有效縮小其msw，減少耐藥細(xì)菌的富集。

技術(shù)特征：

1.一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述獸用藥物制劑的活性成分為mlsb類抗生素和黃芩苷；二者的重量配比mlsb類抗生素：黃芩苷為（4～8）：（1～4）；優(yōu)選配比為2：1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述mlsb類抗生素選自林可霉素、紅霉素和普那霉素中的至少一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述獸用藥物制劑為混懸液，由活性成分、助懸劑、潤(rùn)濕劑和抗氧化劑分散于分散媒中形成。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述分散媒選自大豆油、油酸乙酯、三乙酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述助懸劑選擇為卵磷脂與蜂蠟的混合物、氫化蓖麻油與蜂蠟的混合物、聚乙烯吡咯烷酮或氫化蓖麻油。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑選自吐溫-80、司盤-80和環(huán)氧乙烯-40-氫化蓖麻油中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述抗氧化劑選自維生素e、硫脲、叔丁基羥基茴香醚、偏重亞硫酸鈉和沒食子酸丙酯中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的一種獸用藥物制劑，其特征在于，所述獸用藥物制劑的組成中，以重量配比計(jì)，活性成分：助懸劑：潤(rùn)濕劑：抗氧化劑：分散酶為（2～8）：（0.1～2）：（0.2～1.5：（0.01～1.2）：（4～16）。

9.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的獸用藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

10.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的獸用藥物制劑在制備防治腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用，其特征在于，所述腸道疾病為屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N獸用藥物制劑及其在制備防治屎腸球菌耐藥性增加引起的腸道疾病的獸用產(chǎn)品中的應(yīng)用，藥物制劑中所含有的黃芩苷能夠縮小或關(guān)閉屎腸球菌耐藥突變選擇窗。與現(xiàn)有技術(shù)相對(duì)比，本申請(qǐng)具有以下優(yōu)點(diǎn)：所提供的獸用藥物制劑與單獨(dú)使用抗生素相比，MIC均有所下降，顯示出本申請(qǐng)獸用藥物制劑中的各組分之間具有明顯的協(xié)同效果。通過對(duì)耐藥突變選擇窗的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)獸用藥物制劑中的抗生素成分對(duì)屎腸球菌的MSW均縮小。表明本申請(qǐng)相較于傳統(tǒng)的抗細(xì)菌藥物的使用，能夠更高效地殺滅腸球菌，增強(qiáng)抗生素藥物的藥效，減少抗細(xì)菌藥物的使用濃度，有效縮小其MSW，減少耐藥細(xì)菌的富集。

技術(shù)研發(fā)人員：周學(xué)章,喬亞蕊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：寧夏大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23