本技術(shù)涉及聚合物包封的藥物顆粒和包括所述聚合物包封的藥物顆粒的藥物釋放涂層，以及用于治療、預(yù)防或減少體管腔狹窄復(fù)發(fā)的藥物涂層球囊導(dǎo)管及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、良性前列腺增生是前列腺的非癌性增大，影響超過50％的60歲以上男性。生命早期前列腺的大小和形狀如核桃，重約20克。前列腺增大似乎是一個(gè)正常的過程。隨著年齡的增長(zhǎng)，前列腺的大小逐漸增大到正常大小的兩倍或更多倍。隨著前列腺的生長(zhǎng)，它會(huì)壓迫尿道并使尿道變窄，從而導(dǎo)致前列腺尿道受壓和尿路梗阻，從而使排尿困難或無法排尿。

2、在某些人群中，男性尿道狹窄疾病的發(fā)病率高達(dá)0.6％。尿道狹窄疾病似乎在老年人群中更為常見。患有尿道狹窄的患者會(huì)出現(xiàn)中度至重度的并發(fā)癥，例如下泌尿道排尿癥狀或尿潴留、反復(fù)尿路感染以及需要重復(fù)尿道手術(shù)，例如擴(kuò)張、尿道切開術(shù)或尿道成形術(shù)。

3、上泌尿道的輸尿管狹窄是先天性或后天性的。先天性輸尿管狹窄最常見于輸尿管腎盂連接部。大多數(shù)輸尿管狹窄是后天性的，并且通常是醫(yī)源性的。輸尿管狹窄最常見的病因是內(nèi)窺鏡手術(shù)、開放式手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)過程中的損傷。

4、膀胱頸狹窄(例如狹窄或攣縮)和尿道狹窄是所有前列腺癌治療的公認(rèn)并發(fā)癥。頑固性膀胱頸狹窄總體上相對(duì)罕見；然而，這些都與較高的發(fā)病率有關(guān)，通常需要多種干預(yù)措施，并伴有相關(guān)并發(fā)癥并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。膀胱頸狹窄和尿道狹窄是前列腺癌治療后的并發(fā)癥，如根治性前列腺切除術(shù)(rp)、放射療法、冷凍療法和高強(qiáng)度聚焦超聲(hifu)。

5、消化體管腔或胃腸道的狹窄包括食管狹窄、賁門失弛緩癥狹窄、膽道狹窄、胃狹窄、小腸狹窄、十二指腸狹窄、空腸狹窄、回腸狹窄、結(jié)腸狹窄、直腸狹窄和大腸狹窄。疾病類型將狹窄分為良性或惡性。

6、膽道狹窄，也稱為膽管狹窄，發(fā)生在膽管變小或變窄時(shí)。膽管是將膽汁從肝臟輸送到小腸的管道。當(dāng)膽管變窄時(shí)，食物就難以消化。膽道狹窄可能由膽管損傷、腫脹、胰腺炎、腸道損傷以及膽管或胰腺中的癌癥引起。膽道狹窄的癥狀包括疼痛、寒戰(zhàn)和發(fā)燒、瘙癢、惡心或嘔吐。

7、食管狹窄是胃腸病內(nèi)科學(xué)中常見的問題，可由惡性或良性病灶引起。吞咽困難是所有患者都會(huì)經(jīng)歷的癥狀。這些患者中的大多數(shù)需要姑息治療以緩解吞咽困難。

8、巴雷特氏病，也稱為巴雷特食管，是一種疾病，即其中食管下部的黏膜細(xì)胞發(fā)生異常(化生)變化，從正常的復(fù)層扁平上皮變?yōu)閱螌又鶢钌掀?，其中散布著通常僅存在于結(jié)腸中的杯狀細(xì)胞。這種變化被認(rèn)為是一種癌前病變，因?yàn)樗c進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭彻芟侔┑母甙l(fā)病率有關(guān)，食管腺癌是一種通常致命的癌癥。

9、嗜酸細(xì)胞性食管炎(eoe)是一種慢性炎癥性疾病。該疾病的癥狀包括吞咽困難和食物嵌塞，并且通常由食管狹窄造成。使用探條和球囊導(dǎo)管反復(fù)對(duì)嗜酸細(xì)胞性食管炎的食管纖維狹窄進(jìn)行內(nèi)窺鏡擴(kuò)張用于治療此類狹窄。

10、下胃腸道狹窄是腸道的一部分變窄，通過減慢或阻止食物運(yùn)動(dòng)通過該區(qū)域而導(dǎo)致問題。所述狹窄是由復(fù)發(fā)性炎癥、癌癥、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎引起的。所述狹窄包括食管狹窄、賁門失弛緩癥狹窄、支架狹窄、膽道狹窄、胃狹窄、小腸狹窄、十二指腸狹窄、空腸狹窄、回腸狹窄、結(jié)腸狹窄、直腸狹窄和大腸狹窄。

11、炎癥性腸病(ibd)包括克羅恩病(cd)和潰瘍性結(jié)腸炎(uc)?？肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎誘發(fā)的狹窄是炎癥性腸病及其治療手術(shù)的常見并發(fā)癥。隨著時(shí)間的推移，患有炎癥性腸病患者的狹窄率從34％到70％不等。部分狹窄難以治愈或反復(fù)出現(xiàn)，需要反復(fù)內(nèi)窺鏡擴(kuò)張治療。

12、吻合口是兩個(gè)載液的身體結(jié)構(gòu)之間的連接或開口。手術(shù)吻合是通過手術(shù)技術(shù)連接兩個(gè)載液體管腔結(jié)構(gòu)。吻合口狹窄是吻合口變窄。吻合口狹窄是外科吻合術(shù)和各種其他外科手術(shù)(如根治性前列腺切除術(shù)、腸切除術(shù)和胃繞道手術(shù))的常見并發(fā)癥。吻合口狹窄通常是纖維化的，可能難以管理和治療。吻合口狹窄可包括相同身體結(jié)構(gòu)的兩個(gè)部分之間或兩種不同身體結(jié)構(gòu)之間的吻合口狹窄，其中身體結(jié)構(gòu)可以是食管、膽道、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸、大腸、結(jié)腸、直腸、尿道、輸尿管或膀胱頸。吻合口狹窄可以是結(jié)直腸狹窄、胃繞道手術(shù)后狹窄、回結(jié)腸狹窄、胃腸道狹窄、j形貯袋狹窄或膀胱頸狹窄(例如，狹窄(stenosis))。雖然球囊擴(kuò)張已被證明是治療吻合口狹窄的一種安全有效的非手術(shù)方法，但問題仍然存在，例如由于吻合口狹窄難以治療或反復(fù)出現(xiàn)而需要反復(fù)球囊擴(kuò)張。

13、陰道狹窄是一種不正常的情況，由于形成纖維組織，陰道變得更窄更短。陰道狹窄會(huì)對(duì)性功能障礙、性交困難產(chǎn)生負(fù)面影響，并使盆腔檢查變得困難和痛苦。陰道內(nèi)壁組織也可能更薄、更干燥，并含有疤痕組織。這種病癥可能造成性交或盆腔檢查時(shí)的疼痛。陰道狹窄通常由會(huì)陰切開術(shù)、骨盆放射治療或各種類型的手術(shù)引起。

14、慢性梗阻性肺病(copd)是用于對(duì)兩種主要的氣流阻塞性疾病(慢性支氣管炎和肺氣腫)進(jìn)行分類的術(shù)語。大約1600萬美國(guó)人患有copd，其中80-90％的人一生中大部分時(shí)間都是吸煙者。在美國(guó)，copd是導(dǎo)致死亡的主要原因。慢性支氣管炎是支氣管氣道的炎癥。支氣管氣道將氣管與肺連接起來。發(fā)炎時(shí)，支氣管分泌粘液，引起慢性咳嗽。肺氣腫是肺泡或肺中的氣囊過度膨脹。這種病癥會(huì)導(dǎo)致呼吸急促。

15、哮喘是一種慢性呼吸道疾病，其特征是氣道炎癥、粘液過多和氣道高反應(yīng)性，以及氣道過度狹窄或太容易對(duì)刺激作出反應(yīng)的癥狀。哮喘發(fā)病或發(fā)作會(huì)導(dǎo)致氣道變窄，從而導(dǎo)致呼吸困難。哮喘發(fā)作會(huì)對(duì)患者的生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響，從而限制其參與許多活動(dòng)。在嚴(yán)重的情況下，哮喘發(fā)作可能會(huì)危及生命。目前，尚無已知的哮喘治療方法。

16、慢性鼻竇炎是一個(gè)或更多個(gè)鼻竇膜內(nèi)層的炎癥。慢性鼻竇炎持續(xù)時(shí)間超過三周，通常持續(xù)數(shù)月。在慢性鼻竇炎的情況下，通常會(huì)出現(xiàn)組織損傷。根據(jù)疾病控制中心(cdc)的數(shù)據(jù)，每年報(bào)告的慢性鼻竇炎病例達(dá)3700萬例。

17、放射(例如放射療法)被用作一種局部癌癥的治療方式。局部癌癥是最常診斷的癌癥。大多數(shù)患者在可能治愈的早期階段被診斷出來。標(biāo)準(zhǔn)的局部治療選擇包括主動(dòng)監(jiān)測(cè)、前列腺癌的根治性前列腺切除術(shù)(rp)，以及通常用于所有癌癥治療的放射療法(rt)。放射治療可以通過外照射放射治療(ebrt)或近距離放射治療(bt)進(jìn)行。每種治療相關(guān)的副作用可能會(huì)有很大差異。局部癌癥包括前列腺癌、尿道癌、輸尿管癌、食管癌、膽管癌、胃癌、小腸癌、十二指腸癌、空腸癌、回腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、大腸癌和肺癌。放射治療會(huì)造成鄰近健康組織的損傷，例如狹窄。放射治療誘發(fā)的狹窄可包括尿道狹窄、輸尿管狹窄、食管狹窄、膽道狹窄、胃狹窄、小腸狹窄、十二指腸狹窄、空腸狹窄、回腸狹窄、結(jié)腸狹窄、直腸狹窄和大腸狹窄。治療放射誘發(fā)的狹窄可能復(fù)雜且困難。由于高存活率，美國(guó)的前列腺癌幸存者人數(shù)每年增加220,000人，到2015年達(dá)到近280萬，使大量男性面臨前列腺癌放射治療的短期或長(zhǎng)期副作用的風(fēng)險(xiǎn)。作為前列腺癌放射治療副作用，尿道狹窄的發(fā)病尤其成問題。

18、用于治療各種癌癥、大結(jié)腸息肉和巴雷特食管的各種微創(chuàng)方法是世界范圍內(nèi)的慣例。當(dāng)患者更愿意避免外科手術(shù)時(shí)，各種微創(chuàng)方法比外科手術(shù)更受歡迎。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析證明了腹腔鏡胃切除術(shù)、機(jī)器人輔助胃切除術(shù)、emr(內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù))和esd(內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù))在治療各階段癌癥和巴雷特食管方面的臨床腫瘤安全性和有效性。emr(內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù))和esd(內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù))對(duì)治療早期淺表癌安全有效，如食管癌、膽管癌、胃癌、小腸癌、十二指腸癌、空腸癌、回腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、回結(jié)腸癌和胃腸道癌。emr和esd對(duì)治療高分級(jí)巴雷特食管是安全有效的。腹腔鏡胃切除術(shù)、機(jī)器人輔助胃切除術(shù)、emr和esd在臨床和腫瘤學(xué)安全方面是可行的；然而，注意到一些患者出現(xiàn)惡性腫瘤復(fù)發(fā)和難治性狹窄。微創(chuàng)治療后癌癥的局部復(fù)發(fā)率在2-20％之間，這取決于癌癥的類型和階段以及隨訪時(shí)間。微創(chuàng)手術(shù)后窄狹(stricture)或狹窄(stenoses)的發(fā)病率約為26％-70％。需要進(jìn)行反復(fù)內(nèi)窺鏡球囊擴(kuò)張來治療難治性或復(fù)發(fā)性窄狹或狹窄。

19、心血管疾病或動(dòng)脈粥樣硬化的特征是由于脂肪斑塊沉積在動(dòng)脈管腔上而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和變窄。隨著時(shí)間的推移，斑塊堆積會(huì)變得嚴(yán)重到足以阻止富含氧氣的血液流向下游組織。動(dòng)脈粥樣硬化可發(fā)生在身體的任何動(dòng)脈中。頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈等關(guān)鍵動(dòng)脈的阻塞或狹窄可導(dǎo)致猝死。狹窄的外周動(dòng)脈，例如髂動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、腘動(dòng)脈、脛動(dòng)脈和腓動(dòng)脈可能導(dǎo)致需要截肢。如果腎動(dòng)脈被阻塞，就會(huì)造成慢性腎病。目前藥物涂層球囊和藥物洗脫支架用于治療狹窄。這些藥物涂層裝置在降低長(zhǎng)期死亡率、血栓形成率和提高功效方面仍然不夠好。針對(duì)心血管疾病狹窄，需要更好的裝置來提高安全性和有效性。

20、腎衰竭是一種導(dǎo)致血液中廢物堆積的疾病。為了防止廢物堆積，患者進(jìn)行稱為慢性血液透析的醫(yī)療程序。在血液透析期間，使血液通過透析器以去除廢物。血液的接入點(diǎn)通常位于肢體中設(shè)置的特殊血管連接處，這種連接處被稱為動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(avf)或移植物動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(avg)。avf是一種特殊類型的吻合口，其中動(dòng)脈直接縫合到靜脈。avg是一種不同類型的吻合口，其中合成管或自體管促進(jìn)動(dòng)脈和靜脈之間的連接。avf和avg經(jīng)常變得狹窄并導(dǎo)致血流阻塞。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，必須將它們擴(kuò)張開或放棄以設(shè)置新的avf或avg，從而完成透析治療。藥物涂層球囊用于擴(kuò)張狹窄的avf和avg，但需要更好的裝置來提高安全性和有效性。

21、心臟瓣膜疾病是困擾老齡化人口的常見疾病。它是通過在體檢期間用聽診器聽心跳來診斷的。心臟發(fā)出的異常聲音稱為雜音，不同的雜音可以表明特定類型的心臟瓣膜疾病。心臟瓣膜疾病的類型包括狹窄、反流、脫垂和閉鎖。心臟瓣膜狹窄是心臟瓣膜變窄或變硬，導(dǎo)致瓣膜不能正常打開或關(guān)閉。瓣膜瓣可能會(huì)變厚、變硬或融合在一起。因此，瓣膜無法完全打開，然后心臟必須更加努力地將血液泵過瓣膜。其結(jié)果可能是缺氧或氧氣供應(yīng)減少，影響整個(gè)身體、局部組織或身體的某個(gè)區(qū)域。心臟瓣膜狹窄可以通過稱為球囊瓣膜成形術(shù)或bav的程序進(jìn)行治療。bav涉及通過血管系統(tǒng)跟蹤可膨大球囊到心臟瓣膜并擴(kuò)張心臟瓣環(huán)。最近，由于在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換(tavr)手術(shù)之前、之后和/或期間使用了bav，因此實(shí)施bav手術(shù)的數(shù)量有所增加。bav后5-9個(gè)月的再狹窄率在40-80％范圍內(nèi)，表明需要改進(jìn)裝置和技術(shù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了聚合物包封的藥物顆粒，包括治療劑和一種或更多種聚合物。任選地，所述聚合物包封的藥物顆粒包括第一離子添加劑或兩性離子添加劑。當(dāng)存在時(shí)，所述第一離子添加劑或兩性離子添加劑在所述聚合物包封的藥物顆粒中、涂覆在所述聚合物包封的藥物顆粒的表面上，或它們的組合。

2、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物釋放涂層，包括聚合物包封的藥物顆粒，所述藥物顆粒包括治療劑和一種或更多種聚合物。任選地，所述聚合物包封的藥物顆粒包括第一離子添加劑或兩性離子添加劑。當(dāng)存在時(shí)，所述第一離子添加劑或兩性離子添加劑在所述聚合物包封的藥物顆粒中、涂覆在所述聚合物包封的藥物顆粒表面上，或它們的組合。所述涂層還包括含有離子或兩性離子添加劑的釋放基質(zhì)。所述涂層可以位于任何合適的位置，例如球囊導(dǎo)管、藥物涂層導(dǎo)管、藥物洗脫支架、球囊上的藥物洗脫支架、藥物涂層球囊上的藥物洗脫支架、藥物涂層球囊上的支架或它們的組合上。

3、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物釋放涂層，包括聚合物包封的藥物顆粒，所述藥物顆粒包括治療劑和一種或更多種包封所述治療劑的聚合物。所述聚合物包封的藥物顆粒還包括離子添加劑或兩性離子添加劑。所述聚合物包封的藥物顆?？梢允菐щ姷木酆衔锇獾乃幬镱w粒。

4、各種實(shí)施方案提供了一種用于治療或預(yù)防非血管或血管窄狹或狹窄的方法。所述方法包括將導(dǎo)管插入體管腔，其中所述導(dǎo)管包括球囊或支架，所述球囊或支架包括藥物涂層，所述藥物涂層包括所述聚合物包封的藥物顆粒。所述方法包括擴(kuò)張所述球囊或支架以使涂覆層與窄狹、狹窄或其中要防止窄狹或狹窄的區(qū)域接觸。當(dāng)使用球囊時(shí)，所述方法可以包括收縮所述球囊。當(dāng)使用球囊時(shí)，所述方法還可以包括從體管腔取出所述球囊或支架。

5、各種實(shí)施方案提供了一種制備聚合物包封的藥物顆粒的方法。所述方法包括形成包括治療劑和聚合物的懸浮液。所述方法包括處理所述懸浮液以減小所述懸浮液的粒徑。所述方法還包括將水性預(yù)混液添加到所述懸浮液中以在懸浮液中形成聚合物包封的藥物顆粒。所述聚合物包封的藥物顆粒包括所述治療劑和所述聚合物。

6、各種實(shí)施方案提供了一種制備聚合物包封的藥物顆粒的方法。所述方法包括形成有機(jī)預(yù)混液，其包括有機(jī)溶劑、一種或更多種聚合物、治療劑和任選的第一離子添加劑或兩性離子添加劑。所述方法包括形成包括水和水溶性聚合物或表面活性劑的水性預(yù)混液。所述方法包括將有機(jī)溶劑添加到所述水性預(yù)混液中。所述方法包括將所述水性預(yù)混液和所述有機(jī)預(yù)混液合并在一起。所述方法還包括攪拌所述合并的水性預(yù)混液和有機(jī)預(yù)混液以形成包括所述聚合物包封的藥物顆粒的乳液。

7、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備聚合物包封的藥物顆粒的方法，所述藥物顆粒包含治療劑、一種或更多種聚合物和任選的第一離子添加劑或兩性離子添加劑。所述方法包含通過溶解和混合一種或更多種聚合物、治療劑和任選的第一離子添加劑或兩性離子添加劑以在有機(jī)溶劑中形成預(yù)混液來制備有機(jī)預(yù)混液。所述有機(jī)溶劑可以與水溶液(例如極性有機(jī)溶劑)至少部分混溶。所述方法包括制備包含水溶性聚合物的第二水性預(yù)混液并添加用于所述第一預(yù)混液的有機(jī)溶劑。所述方法包括將所述有機(jī)預(yù)混液混合到所述水性預(yù)混液中，從而在水凝聚層中產(chǎn)生有機(jī)溶劑。所述方法包括還向所述凝聚層溶液中加入水以將所述有機(jī)溶劑驅(qū)出所述凝聚層，從而使其硬化成所述聚合物包封的藥物顆粒。

8、各種實(shí)施方案提供了一種制造球囊導(dǎo)管的方法。所述方法包括將所述聚合物包封的藥物顆?；虬ㄆ涞乃幬镝尫磐繉邮┯玫角蚰覍?dǎo)管的球囊外部。

9、各種實(shí)施方案提供了一種球囊導(dǎo)管。所述球囊導(dǎo)管包括拉長(zhǎng)球囊。所述球囊導(dǎo)管還包括覆蓋所述球囊外表面的涂覆層。所述涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或包括其的藥物釋放涂層；或包括治療劑、第一添加劑和第二添加劑的組合物；或它們的組合。所述組合物中的治療劑選自紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽、泰素(taxol)、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合，并且所述治療劑的粒徑為0.2微米至10微米。所述第一添加劑包括水不溶性或部分水不溶性添加劑，其包括至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，并且所述第一添加劑的分子量為50至750。所述第二添加劑比所述第一添加劑更親水或更易溶于水，包括聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量范圍為750至100,000。

10、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種球囊導(dǎo)管，用于將治療劑遞送到體管腔的靶部位。所述球囊導(dǎo)管包括拉長(zhǎng)球囊和覆蓋所述球囊外表面的涂覆層。所述涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或所述藥物釋放涂層，包括所述聚合物包封的藥物顆粒；或組合物，包括兩種或更多種添加劑和初始載藥量的治療劑。所述組合物中所述治療劑選自mtor抑制劑、紫杉醇、多西他賽、泰素、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合。所述組合物中所述治療劑是結(jié)晶的、部分結(jié)晶的、無定形的、部分無定形的或它們的組合。所述第一添加劑包括水不溶性或部分水不溶性的添加劑，其包括至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，所述添加劑的分子量為50至750(例如，50或更大，或小于、等于或大于100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700或750或更小)。所述第二添加劑比第一添加劑更親水或更易溶于水并且包括聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量范圍為750至100,000(例如，750或更大，或小于、等于或小于1,000、2,000、4,000、6,000、8,000、10,000、20,000、40,000、60,000、80,000、90,000或100,000或更小)。所述涂層中所述治療劑顆粒的粒徑范圍為0.2微米至10微米(例如，0.2微米或更大，或小于、等于或大于0.3微米、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10微米或更小)。

11、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種球囊導(dǎo)管，用于將治療劑遞送到體管腔窄狹或狹窄的靶部位。所述球囊導(dǎo)管包括拉長(zhǎng)球囊和覆蓋所述球囊外表面的涂覆層。所述涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或所述藥物釋放涂層，包括所述聚合物包封的藥物顆粒；或組合物，包括兩種或更多種添加劑和初始載藥量的治療劑。所述球囊包括聚酯、聚酰胺、尼龍12、尼龍11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺、聚氨酯、聚醚和聚酯的嵌段共聚物，或它們的組合。所述組合物中的所述治療劑選自紫杉醇、多西他賽、泰素、其類似物，mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合。所述組合物中的所述治療劑是結(jié)晶的、部分結(jié)晶的、無定形的、部分無定形的或它們的組合。所述組合物中所述治療劑的粒徑范圍為0.2微米至5微米(例如，0.2微米或更大，或小于、等于或大于0.3微米、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8或5微米或更小)。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述第一添加劑、所述第二添加劑或它們的組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑的粒徑大于治療劑本身粒徑，并且所述添加劑包封的治療劑在涂層中的粒徑范圍為0.3微米至10微米(例如，0.3微米或更大，或小于、等于或大于0.4微米、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10微米或更小)。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述添加劑包封的治療劑部分或完全被包封，使得所述治療劑部分或完全被與所述治療劑接觸的添加劑(例如，作為離散顆粒，或作為部分或完全連續(xù)涂層)包圍。例如，所述添加劑包封的治療劑25％-100％的表面積可以與所述第一添加劑、第二添加劑或它們的組合接觸，或50-100％、75-100％或1％或更多，或小于、等于或大于25％、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％或100％或更少。所述第一添加劑包括水不溶性或輕微或部分水不溶性的添加劑，其包括至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，并且所述第一添加劑的分子量可以為50至750。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述涂層中所述第一添加劑的熔融溫度低于純第一添加劑的熔融溫度，所述涂層中所述第一添加劑的結(jié)晶度低于純第一添加劑的結(jié)晶度。所述第二添加劑比所述第一添加劑更親水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量范圍為750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述體管腔窄狹或狹窄選自尿道狹窄、前列腺尿道狹窄、輸尿管狹窄、食管狹窄、竇狹窄、胃狹窄、小腸狹窄、結(jié)腸狹窄、直腸狹窄、大腸狹窄、膀胱頸狹窄、膽道狹窄、陰道狹窄、支架內(nèi)再狹窄、冠狀動(dòng)脈狹窄、股淺動(dòng)脈狹窄、腘動(dòng)脈狹窄、脛前動(dòng)脈狹窄、脛后動(dòng)脈狹窄和腓動(dòng)脈狹窄。所述具有膽固醇基團(tuán)的第一添加劑選自膽固醇、乙酸膽固醇酯、苯乙酸膽固醇酯、月桂酸膽固醇酯、棕櫚酸膽固醇酯、硬脂酸膽固醇酯、正戊酸膽固醇酯、苯甲酸膽固醇酯、庚酸膽固醇酯、癸酸膽固醇酯、己酸膽固醇酯、油酸膽固醇酯、膽固醇油醇碳酸酯，亞油酸膽固醇酯、壬酸膽固醇酯、芥酸膽固醇酯、辛酸膽固醇酯、5α-膽甾烷、5α-膽甾烷-3-酮及它們的組合。所述具有烷基脂肪基團(tuán)的水不溶性或輕微或部分水不溶性的第一添加劑選自烷基甘油醚、c8-c12脂肪酸的單甘油酯、烷基醇、烷基醚、烷基酯、辛酸(caprylic?acid)、單辛酸甘油酯(monocaprilin)、癸酸(capric?acid)、單癸酸甘油酯(monocaprin)、月桂酸、十二烷基甘油、四烷酸(丁酸，butanoic?acid)、六烷酸(己酸，hexanoic?acid)、八烷酸(辛酸，octanoicacid)、十烷酸(癸酸，decanoic?acid)、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸(octadecatrienoic?acid)、二十烷酸(eicosanoic?acid)、二十碳烯酸(eicosenoicacid)、二十碳四烯酸(eicosatetraenoic?acid)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic?acid)、生育三烯酚、丁酸(butyric?acid)、己酸(caproic?acid)、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、異油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、山崳酸、芥酸、木蠟酸、天然或合成磷脂、單-或二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰膽堿、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、神經(jīng)鞘脂、前列腺素、神經(jīng)節(jié)脂、混合鏈甘油三酯(neobee)、類脂質(zhì)體、其衍生物以及它們的組合。所述水溶性第二添加劑選自膽固醇-聚乙二醇600癸二酸酯、聚氧乙基α-生育酚癸二酸酯、甲基化聚乙二醇膽固醇(mpeg膽固醇)、聚乙二醇膽固醇(peg膽固醇)、聚乙二醇酯膽固醇(peg膽固醇)、聚乙二醇醚膽固醇(peg膽固醇)、甲基化聚乙二醇-酰胺-膽固醇(mpeg膽固醇)、聚乙二醇-酰胺-膽固醇(peg膽固醇)、聚乙二醇(peg)-膽固醇癸二酸酯、聚乙二醇膽固醇、peg酰胺酯膽固醇、peg酰胺醚膽固醇、mpeg酰胺酯膽固醇、dspe-peg-膽固醇、peg化磷脂、甲基化peg化磷脂、peg辛酸/癸酸甘油二酯、peg8辛酸/癸酸甘油酯、peg辛酸酯、peg癸酸酯、peg己酸酯、peg-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫-20)、peg-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(吐溫-40)、peg-20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(吐溫-60)、peg-20脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫-80)、peg月桂酸酯、peg油酸酯、peg硬脂酸酯、peg甘油月桂酸酯、peg-30甘油油酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚油酸甘油酯(plurol?oleique)、聚甘油-2二油酸酯(nikkol?dgdo)、聚甘油-10三油酸酯、聚硬脂酸甘油酯、聚月桂酸甘油酯、聚肉豆蔻酸甘油酯、聚棕櫚酸甘油酯、聚亞油酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯(nikkol?decaglyn?1-l)、聚甘油-10油酸酯(nikkol?decaglyn?1-o)、聚甘油-10單/二油酸酯(caproitm?peg?860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、聚甘油-10亞油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-6亞油酸酯及它們的組合。

12、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療消化體管腔或胃腸道狹窄的方法。所述方法包括將球囊導(dǎo)管插入到包括非血管狹窄的體管腔內(nèi)靶部位中。所述球囊導(dǎo)管包括拉長(zhǎng)球囊和覆蓋所述球囊外表面的涂覆層。所述涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或所述藥物釋放涂層，包括所述聚合物包封的藥物顆粒；或組合物，包括兩種或更多種添加劑和初始載藥量的治療劑。所述組合物包括包含水不溶性或部分水不溶性添加劑的第一添加劑、比所述第一添加劑更親水或更易溶于水的第二添加劑，以及初始載藥量的治療劑，所述治療劑選自紫杉醇、多西他賽、泰素、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述第一添加劑、所述第二添加劑或它們的組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑的粒徑大于所述治療劑本身的粒徑，并且所述涂層中所述添加劑包封的治療劑的粒徑范圍為0.3微米到10微米。所述方法包括在所述靶部位膨大所述球囊，以使所述涂覆層與在非血管狹窄位置處的體管腔壁接觸，直到所述球囊在膨大期達(dá)到膨大的球囊直徑。所述方法包括在膨大期之后收縮所述球囊。所述方法包括從體管腔取出所述球囊導(dǎo)管。消化體管腔或胃腸道中的狹窄包括食管狹窄、賁門失弛緩癥狹窄、膽道狹窄、胃狹窄、小腸狹窄、十二指腸狹窄、空腸狹窄、回腸狹窄、結(jié)腸狹窄、直腸狹窄、回腸肛門j形貯袋狹窄和大腸狹窄。消化體管腔或胃腸道中的狹窄包括嗜酸細(xì)胞性食管炎的食管狹窄、輻射誘發(fā)的狹窄、克羅恩病誘發(fā)的狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎誘發(fā)的狹窄、慢性炎癥性腸病(ibd)誘發(fā)的狹窄、外科手術(shù)的吻合口狹窄或它們的組合。

13、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療血管體管腔中的狹窄或窄狹的方法。所述方法包括將球囊導(dǎo)管插入包括血管狹窄或窄狹的體管腔中的靶部位。所述球囊導(dǎo)管包括拉長(zhǎng)球囊和覆蓋所述球囊外表面的涂覆層。所述涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或所述藥物釋放涂層，包括所述聚合物包封的藥物顆粒；或組合物，包括兩種或更多種添加劑和初始載藥量的治療劑。所述組合物包括第一添加劑、第二添加劑和初始載藥量的治療劑，所述治療劑選自紫杉醇、多西他賽、泰素、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物和它們的組合。在所述組合物中，所述治療劑是結(jié)晶的、部分結(jié)晶的、無定形的、部分無定形的，或它們的組合。在所述組合物中，所述治療劑的粒徑范圍是0.2微米至5微米。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述第一添加劑、所述第二添加劑或它們的組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑的粒徑大于所述治療劑本身的粒徑，并且所述涂層中所述添加劑包封的治療劑的粒徑范圍為0.3微米到10微米。所述第一添加劑包含水不溶性或輕微或部分水不溶性添加劑，其包含至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，所述第一添加劑的分子量可以是50至750。在包括所述組合物的實(shí)施方案中，所述涂層中所述第一添加劑的熔融溫度低于純第一添加劑的熔融溫度，所述涂層中所述第一添加劑的結(jié)晶度低于純第一添加劑的結(jié)晶度。所述第二添加劑比所述第一添加劑更親水或更易溶于水，并且包含聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量范圍為750至100,000。所述方法包括在所述靶部位膨大球囊以使所述涂覆層與狹窄或窄狹位置處的體管腔壁接觸，直到所述球囊在膨大期達(dá)到膨大的球囊直徑。所述方法包括在膨大期之后收縮所述球囊。所述方法包括從體管腔取出所述球囊導(dǎo)管。

14、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備涂覆的球囊導(dǎo)管的方法。所述方法包括提供結(jié)晶治療劑，其中所述治療劑選自紫杉醇、多西他賽、泰素、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合。所述方法包括處理所述治療劑，使得大部分所述治療劑晶體的粒徑為0.2微米至5.0微米。所述方法包括提供所述治療劑基本上不溶于其中的流體。所述方法包括將所述流體與所述治療劑、第一水不溶性添加劑和第二水溶性添加劑混合，其中所述第一添加劑包封所述治療劑晶體，并且所述第一添加劑的粒徑為0.3微米至10微米。所述方法包括將混合物施用到球囊導(dǎo)管的外表面。所述第一添加劑、所述第二添加劑或它們的組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑的粒徑大于所述治療劑本身的粒徑，所述涂層中所述添加劑包封的治療劑的粒徑范圍為0.3微米到10微米。

15、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備藥物涂層溶液的方法。所述方法包括混合水、水混溶性溶劑、治療劑和水溶性添加劑以形成預(yù)混液。所述方法包括處理所述預(yù)混液以減小所述治療劑的粒徑。所述方法包括將所述水不溶性添加劑、所述水溶性添加劑、水和水混溶性溶劑混合以形成第二預(yù)混液。所述方法包括將所述第二預(yù)混液與所述第一處理過的預(yù)混液混合以形成涂層溶液。所述治療劑選自紫杉醇、多西他賽、泰素、mtor抑制劑、雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司、其類似物，以及它們的組合。所述治療劑是結(jié)晶的、部分結(jié)晶的、無定形的、部分無定形的或它們的組合。所述涂層溶液是所述治療劑的水性懸浮液。所述治療劑的粒徑范圍為0.2微米至5微米。所述第一添加劑、第二添加劑或它們的組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑粒徑大于所述治療劑本身的粒徑，所述涂層中所述添加劑包封的治療劑的粒徑范圍為0.3微米至10微米。所述處理是微流化、均質(zhì)化、勻漿器研磨、高能或低能珠磨或高功率超聲探針均質(zhì)化中的一種。所述第一添加劑包括水不溶性或輕微或部分水不溶性的添加劑，其包括至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，并且所述第一添加劑的分子量可以為50至750。所述涂層中所述第一添加劑的熔融溫度低于純第一添加劑的溫度(例如，通過所述涂層的dsc與純添加劑的dsc確定)。所述涂層中所述第一添加劑的結(jié)晶度低于純第一添加劑的結(jié)晶度(例如，通過所述涂層的dsc與純添加劑的dsc確定)。所述第二添加劑比所述第一添加劑更親水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量為750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。

16、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于涂覆球囊導(dǎo)管的方法。所述方法包括制備水性懸浮涂層溶液。制備所述水性懸浮液包括混合水、水混溶性溶劑、治療劑和水溶性添加劑以形成預(yù)混液。制備所述懸浮液包括處理所述預(yù)混液以減小所述治療劑的粒徑。制備所述懸浮液包括混合水不溶性添加劑、所述水溶性添加劑、水和水混溶性溶劑以形成第二預(yù)混液。制備所述懸浮液包括將所述第二預(yù)混液與第一處理過的預(yù)混液混合以形成涂層溶液。所述治療劑可以是mtor抑制劑(例如，雷帕霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司、烏米莫司或它們的組合)或其類似物或衍生物。所述治療劑是結(jié)晶的、部分結(jié)晶的、無定形的、部分無定形的或它們的組合。所述涂層溶液是所述治療劑的水性懸浮液。所述治療劑的粒徑范圍為0.2微米至5微米。所述第一添加劑、所述第二添加劑或它們把組合包封所述治療劑，所述添加劑包封的治療劑粒徑大于所述治療劑本身的粒徑，所述涂層中所述添加劑包封的治療劑的粒徑范圍為0.3微米至10微米。所述第一添加劑包括水不溶性或輕微或部分水不溶性的添加劑，其包括至少一個(gè)烷基脂肪基團(tuán)或膽固醇基團(tuán)，并且所述第一添加劑的分子量可以為50至750。所述涂層中所述第一添加劑的熔融溫度低于純第一添加劑的熔融溫度。所述涂層中所述第一添加劑的結(jié)晶度低于純第一添加劑的結(jié)晶度。所述第二添加劑比所述第一添加劑更親水或更易溶于水，并且包括聚乙二醇(-(ch2ch2o)-)或聚甘油(-(ch2-choh-ch2o)-)單元。所述第二添加劑的分子量為750至100,000，或750至50,000，或750至10,000。所述方法包括制備球囊導(dǎo)管。制備所述球囊導(dǎo)管包括膨大所述球囊導(dǎo)管。制備所述球囊導(dǎo)管包括清潔所述球囊表面，例如用乙醇擦拭物。制備球囊導(dǎo)管包括固定所述球囊，使其可以水平安裝在涂層機(jī)內(nèi)并以固定速度旋轉(zhuǎn)。所述方法包括噴嘴在所述球囊上橫向平移時(shí)將所述涂層溶液分配到所述球囊表面上。所述方法包括在室溫或高于室溫的溫度下繼續(xù)旋轉(zhuǎn)所述球囊以蒸發(fā)所述溶劑。所述方法包括將所述球囊導(dǎo)管打褶和折疊。所述方法包括對(duì)涂覆的球囊導(dǎo)管進(jìn)行消毒。

17、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療或預(yù)防非血管或血管窄狹或狹窄的微創(chuàng)方法。所述方法包括插入具有可擴(kuò)張?bào)w的導(dǎo)管，穿過含窄狹或狹窄的體管腔，使得所述可擴(kuò)張?bào)w位于所述窄狹或狹窄內(nèi)部。所述具有可擴(kuò)張?bào)w的導(dǎo)管包括球囊導(dǎo)管、藥物涂層導(dǎo)管、藥物洗脫支架、縮褶在藥物涂層球囊上的藥物洗脫支架。所述導(dǎo)管包括可擴(kuò)張?bào)w，其具有覆蓋在所述導(dǎo)管可擴(kuò)張?bào)w外表面的涂覆層。涂覆層包括：所述聚合物包封的藥物顆粒；或所述藥物釋放涂層，包括所述聚合物包封的藥物顆粒；或組合物，包含兩種或更多種添加劑和初始載藥量的治療劑。所述一種或更多種添加劑選自水不溶性添加劑、輕微或部分可溶性添加劑、水溶性添加劑或它們的組合。所述方法包括擴(kuò)張所述可擴(kuò)張?bào)w以使所述涂覆層與狹窄或變窄的體管腔接觸至一定的直徑并持續(xù)一段時(shí)間。所述方法包括在該時(shí)間段之后收縮所述擴(kuò)張?bào)w并從狹窄中或狹窄的體管腔中取出。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括在將所述球囊導(dǎo)管插入靶部位之前進(jìn)行外科手術(shù)以擴(kuò)張、切割或去除組織。

18、本發(fā)明的實(shí)施方案提供了一種醫(yī)療裝置涂覆制劑，包括用于治療非血管和血管體管腔狹窄的治療劑或藥物，以及增強(qiáng)體管腔組織吸收藥物的添加劑。一些實(shí)施方案提供覆蓋導(dǎo)管可擴(kuò)張部分的涂層，所述涂層具有單層或多層，包含單一或多種治療劑。在一些實(shí)施方案中，與所述導(dǎo)管可擴(kuò)張部分接觸的層沒有治療劑，并且由使得涂層全部或大部分在所述導(dǎo)管擴(kuò)張時(shí)轉(zhuǎn)移到窄狹或狹窄的成分配制。體管腔狹窄和相關(guān)疾病的病因可能包括由細(xì)菌和病毒等病原體引起的感染和炎癥。在一些實(shí)施方案中，所述涂層的添加劑具有抗菌和抗病毒特性。在一些實(shí)施方案中，含所述治療劑的涂覆層具有結(jié)晶、無定形或它們的組合的藥物。在一些實(shí)施方案中，含所述治療劑的涂覆層具有至少一種親水成分和至少一種疏水成分。在一些實(shí)施方案中，所述涂覆層含有增強(qiáng)所述涂層與擴(kuò)張的窄狹或狹窄管腔表面粘附的成分。在一些實(shí)施方案中，所述涂層被配制成使得在所述導(dǎo)管擴(kuò)張時(shí)所述涂層以顆粒、團(tuán)聚顆粒、溶解物質(zhì)或它們組合的形式轉(zhuǎn)移到窄狹或狹窄處。在一些實(shí)施方案中，所述轉(zhuǎn)移的顆?；驁F(tuán)聚顆粒的尺寸很小并且小于10μm，或更優(yōu)選地小于5μm。在一些實(shí)施方案中，所述涂覆層包括所述聚合物包封的藥物顆?；虬涞乃幬镝尫磐繉?。

19、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種導(dǎo)管，包括用于擴(kuò)張非血管和血管窄狹或狹窄的加長(zhǎng)體的可擴(kuò)張部分。在一些實(shí)施方案中，所述加長(zhǎng)體是圓柱形的球囊。在一些實(shí)施方案中，所述加長(zhǎng)體是球囊，其形狀或縱向輪廓防止所述球囊在其擴(kuò)張的體管腔中遷移。

20、在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種將涂層溶液施用到導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分，蒸發(fā)所述涂層溶液中的液體以在導(dǎo)管上留下干燥的涂層的方法。