本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種隱丹參酮二氧化錳納米粒及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、痤瘡是一種涉及毛囊皮脂腺的慢性皮膚病，主要病理特點(diǎn)為患者面部、背部、前胸出現(xiàn)伴隨膿包或瘙癢癥狀的炎癥性丘疹，具體表現(xiàn)為黑頭、粉刺、丘疹、紅斑、膿腫等。痤瘡主要由導(dǎo)致毛囊皮脂腺管阻塞的皮脂腺囊內(nèi)異常脫屑、雄激素驅(qū)動(dòng)的皮脂分泌過多、痤瘡丙酸桿菌增殖產(chǎn)生促炎刺激、免疫系統(tǒng)活動(dòng)和炎癥的改變等引起。

2、痤瘡屬于高發(fā)疾病，人群中發(fā)病率在9％左右。目前，痤瘡的主要治療方式有外用藥物治療、系統(tǒng)藥物治療、光治療、噬菌體療法等。外用藥物治療是指通過使用過氧化苯甲酰、米諾環(huán)素等外用制劑抑制皮脂腺內(nèi)痤瘡丙酸桿菌的生長。系統(tǒng)藥物治療是指通過口服抗生素、維甲酸、激素類藥物等進(jìn)行痤瘡治療，激素類藥物主要包括抗雄性激素藥物和糖皮質(zhì)激素藥物，抗雄性激素藥物適用于雄激素水平高、多囊卵巢綜合癥或月經(jīng)期間前皮損明顯加劇的女性患者，糖皮質(zhì)激素小劑量適用于痤瘡炎癥期，皮損內(nèi)注射適用于病情重的患者，常與利多卡因與普魯卡因聯(lián)用。光治療是指采用紅藍(lán)光、激光、光動(dòng)力法等方式直接破壞細(xì)胞的細(xì)胞膜，引起細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)痤瘡治療。隨著痤瘡病理學(xué)研究的不斷深入，諸如透明質(zhì)酸、大麻二酚、皮膚微生物群調(diào)節(jié)劑、胰島素樣生長因子、疫苗、噬菌體、益生菌和抗微生物肽等的新型療法被開發(fā)出來應(yīng)用于痤瘡的治療。

3、但是上述痤瘡治療方式存在一定弊端。例如，在臨床上，外用藥物治療容易產(chǎn)生耐藥性以及一些不良反應(yīng)；系統(tǒng)藥物治療的靶向性低，會(huì)對(duì)身體其它正常組織細(xì)胞產(chǎn)生影響，其中口服激素類藥物還會(huì)對(duì)人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生影響；光治療則是很可能引起紅斑、腫脹、表皮脫落等不良反應(yīng)，還很可能伴隨嚴(yán)重的疼痛反應(yīng)；噬菌體療法等新型療法在痤瘡治療上展現(xiàn)出來巨大的潛力，但目前臨床研究較少，距離實(shí)際應(yīng)用還有一定距離。

4、隱丹參酮(cryptotanshinone，cpt)是從中藥丹參中提取的一類二萜類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化等作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于炎癥消除、抗病毒、調(diào)節(jié)激素分泌等。古籍《大明本草》中便有丹參對(duì)于痤瘡治療的記載，“排膿止痛，生肌長肉，血邪心煩，惡瘡疥癬，瘦贅腫毒”。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可抑制體內(nèi)多種代謝途徑的紊亂，尤其是糖酵解/糖異生、半乳糖代謝和組氨酸代謝，并能通過抗菌、抗炎、抗雄性激素等抑制皮脂分泌。且隱丹參酮不產(chǎn)生耐藥性，對(duì)皮膚刺激性小，是一種安全且有潛力的治療痤瘡的藥物。但隱丹參酮水溶性小、脂溶性強(qiáng)，限制了其臨床應(yīng)用。

5、公開號(hào)為cn111202769a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種玫瑰痤瘡用組合物、制劑及其制備方法，選用中藥提取物4-萜品醇、丹參根提取物、歐丁香提取物、紫球藻提取物，與神經(jīng)酰胺和膽甾醇形成復(fù)合制劑，共同作用，達(dá)到平衡肌膚微生態(tài)、降低肌膚敏感度、減輕皮膚炎癥、改善面部泛紅丘疹、修復(fù)皮膚屏障的功效，實(shí)現(xiàn)痤瘡治療。

6、公開號(hào)為cn112587593a的中國專利文獻(xiàn)公開了一種治療痤瘡的組合物及其制備方法，該發(fā)明中治療痤瘡的組合物，是由隱丹參酮0.01～0.1份、茶多酚0.1～0.9份、離子液體10～15份組成；其中，離子液體為氫氧化膽堿和水楊酸按質(zhì)量比1:1.14～2.28組成。該發(fā)明組合物能夠有效地治療多種發(fā)病機(jī)制引起的痤瘡，并且治療效果優(yōu)于單一組分藥物，表現(xiàn)明顯的協(xié)同增效作用。

7、但是，上述組合物的成分和制備方法較為復(fù)雜，并不能提升隱丹參酮的水溶性和穩(wěn)定性，也不能實(shí)現(xiàn)隱丹參酮緩慢釋放的效果。因此，有必要開發(fā)一種制備方法簡單的，安全性高，可實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放的治療痤瘡的新制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種隱丹參酮二氧化錳納米粒，包括載體納米二氧化錳及其負(fù)載的隱丹參酮，可解決隱丹參酮水溶性差的問題，并提高藥物的穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，且納米二氧化錳與隱丹參酮在痤瘡治療方面起到協(xié)同的作用。

2、具體采用的技術(shù)方案如下：

3、一種隱丹參酮二氧化錳納米粒，包括載體納米二氧化錳及其負(fù)載的隱丹參酮，所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的平均粒徑為100-300nm，所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的載藥量為5％-20％。

4、納米二氧化錳對(duì)藥物吸附能力很強(qiáng)，可吸附隱丹參酮載藥，解決隱丹參酮水溶性差的問題，并提高藥物的穩(wěn)定性；且納米二氧化錳可降解活性氧，緩解痤瘡表面的皮膚損傷，調(diào)節(jié)痤瘡表面低ph環(huán)境；另外，納米二氧化錳在痤瘡酸性環(huán)境下具有較強(qiáng)的表面能和結(jié)合活性，而隱丹參酮在相應(yīng)條件下，主要以醌式結(jié)構(gòu)存在，具有較強(qiáng)的還原性，并可作為活性分子參與納米二氧化錳配位網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架的形成，該過程促進(jìn)藥物吸附以及納米粒聚集，減慢藥物的釋放速度，延長藥物作用時(shí)間，同時(shí)降低了納米粒的分散性，減小納米粒入血風(fēng)險(xiǎn)；也即，納米二氧化錳與隱丹參酮在痤瘡治療方面起到協(xié)同的作用。

5、所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒在皮膚痤瘡環(huán)境中藥物隱丹參酮可緩釋，可避免入血。

6、本發(fā)明還提供了所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的制備方法，具體包括以下步驟：將隱丹參酮的有機(jī)溶液逐滴滴入納米二氧化錳溶液中，避光攪拌12-24h后得到混合溶液，將混合溶液透析，透析外液采用十二烷基硫酸鈉溶液，透析8-12h后凍干，得到所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒。

7、優(yōu)選的，所述的隱丹參酮有機(jī)溶液的濃度范圍為5-30mg/ml，溶劑為丙酮、甲醇、乙醇或乙醚等；所述的納米二氧化錳溶液的濃度范圍為5-30mg/ml。

8、所述的納米二氧化錳的制備方法優(yōu)選為：將1-5wt％過氧化氫水溶液加入20-80mg/ml甲基氫氧化銨水溶液中得到混合溶液，再將25-60mg/ml的氯化錳水溶液逐滴滴入上述混合溶液中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后水洗離心，得到納米二氧化錳。

9、優(yōu)選的，透析過程中，使用7000da的透析袋，透析外液十二烷基硫酸鈉溶液的濃度為0.5-5.0wt％。

10、本發(fā)明還提供了所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒在制備治療痤瘡藥物中的用途。

11、本發(fā)明還提供了一種治療痤瘡的藥物，包括所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒。

12、具體的，所述的藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

13、所述的藥物為外用藥或局部用藥，劑型包括凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑等。

14、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

15、(1)本發(fā)明提供的隱丹參酮二氧化錳納米粒，將隱丹參酮作為主藥引入痤瘡治療，安全性高，來源廣泛，避免了不良反應(yīng)、疼痛反應(yīng)、耐藥性等問題；同時(shí)將納米二氧化錳引入痤瘡治療領(lǐng)域，將其作為活性氧納米酶，產(chǎn)生活性氧實(shí)現(xiàn)抗菌；且納米二氧化錳和隱丹參酮間相互作用，增加載藥納米粒間相互作用斥力，提高其分散性，降低入血風(fēng)險(xiǎn)，增加安全性。

16、(2)本發(fā)明提供的隱丹參酮二氧化錳納米粒制備工藝簡單，載藥量高，安全性高，易于大規(guī)模生產(chǎn)，采用的納米二氧化錳的制備方法避免了大量有毒和揮發(fā)性溶劑的使用，條件溫和不苛刻，產(chǎn)量高、成本低，提高了痤瘡制劑工業(yè)生產(chǎn)的安全性問題。

技術(shù)特征：

1.一種隱丹參酮二氧化錳納米粒，其特征在于，包括載體納米二氧化錳及其負(fù)載的隱丹參酮，所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的平均粒徑為100-300nm，所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的載藥量為5％-20％。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將隱丹參酮的有機(jī)溶液逐滴滴入納米二氧化錳溶液中，避光攪拌12-24h后得到混合溶液，將混合溶液透析，透析外液采用十二烷基硫酸鈉溶液，透析8-12h后凍干，得到所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的制備方法，其特征在于，所述的隱丹參酮有機(jī)溶液的濃度范圍為5-30mg/ml，溶劑為丙酮、甲醇、乙醇或乙醚；所述的納米二氧化錳溶液的濃度范圍為5-30mg/ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的制備方法，其特征在于，所述的納米二氧化錳的制備方法為：將1-5wt％過氧化氫水溶液加入20-80mg/ml甲基氫氧化銨水溶液中得到混合溶液，再將25-60mg/ml的氯化錳水溶液逐滴滴入上述混合溶液中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后水洗離心，得到納米二氧化錳。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒的制備方法，其特征在于，透析過程中，使用7000da的透析袋，透析外液十二烷基硫酸鈉溶液的濃度為0.5-5.0wt％。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒在制備治療痤瘡藥物中的用途。

7.一種治療痤瘡的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療痤瘡的藥物，其特征在于，所述的藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療痤瘡的藥物，其特征在于，所述的藥物為外用藥或局部用藥，劑型包括凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種隱丹參酮二氧化錳納米粒及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒包括載體納米二氧化錳及其負(fù)載的隱丹參酮，平均粒徑為100?300nm，載藥量為5％?20％，制備方法包括：將隱丹參酮的有機(jī)溶液逐滴滴入納米二氧化錳溶液中，攪拌12?24h后得到混合溶液，將混合溶液透析，透析外液采用十二烷基硫酸鈉溶液，透析12?24h后凍干，得到所述的隱丹參酮二氧化錳納米粒。本發(fā)明一方面解決了隱丹參酮水溶性差的問題，另一方面發(fā)揮了納米二氧化錳與隱丹參酮在痤瘡治療方面的協(xié)同作用。

技術(shù)研發(fā)人員：應(yīng)曉英,孟廷廷,袁弘,肖凱凱,施克權(quán)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2