本公開涉及治療眼科疾病(例如過敏性結膜炎和眼部炎癥性疾病)的方法以及用于該方法的藥物組合物。

背景技術：

1、數(shù)以百萬計的美國人患有眼睛過敏疾病。對于眼部過敏疾病，大多數(shù)批準的治療方法是抗組胺藥、肥大細胞穩(wěn)定劑或兩者兼而有之，這些藥物的主要作用是減輕早期過敏反應的體征和/或癥狀。傳統(tǒng)的肥大細胞穩(wěn)定劑功效有限。具有抗組胺活性的藥物在過敏反應的急性期可以更劇烈地起作用，但是通常比起發(fā)紅或腫脹更能止癢。盡管有效，但抗組胺藥和抗組氨酸/肥大細胞穩(wěn)定劑并不能完全減輕體征和癥狀，而且大部分患者對其緩解作用并不完全滿意。類固醇也可用于更嚴重的情況，但通常以急性方式給藥療效有限，需要長時間給藥，并且當長期作為局部滴眼液長期給藥時會產(chǎn)生副作用。需要新的治療方法，這些方法應起效快，作用時間長，更好地治療體征和癥狀，并且重復給藥更安全。也有證據(jù)表明，許多眼睛過敏患者表現(xiàn)出持續(xù)的晚期炎癥反應，因而需要抗過敏藥物，這些藥物不僅對急性過敏反應的治療有效，而且對因重疊的和持續(xù)的過敏原暴露而引起的更復雜的慢性炎癥環(huán)境也有效。市場上現(xiàn)有的治療方法不足以解決持續(xù)的或正在進行的過敏反應或這種反應的炎癥部分。

2、干眼癥是相對常見的病癥，其特點是角膜的淚膜保護不足。傳統(tǒng)上，干眼癥的治療方法有眼瞼衛(wèi)生、局部抗生素(紅霉素或桿菌肽軟膏)、口服四環(huán)素類(四環(huán)素、多西環(huán)素或米諾環(huán)素)、消炎化合物(環(huán)孢素)和皮質(zhì)類固醇激素，這些治療通常很耗時、令人沮喪并且經(jīng)常是無效的或效果不定。全世界有數(shù)以千萬計的人受到干眼癥的影響，據(jù)估計，有近500萬年齡在50歲以上的美國人患有干眼癥。其中，三百萬是婦女，一百五十萬是男子。老年人經(jīng)常會眼睛干澀，但任何年齡的人都會出現(xiàn)干眼癥。干眼癥也受環(huán)境因素影響，也可能由長時間的視覺作業(yè)引起。干眼癥是一種潛在的致殘疾病，會對視力相關的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。當前的治療選擇是有限的且昂貴的。盡管干眼癥的發(fā)病率很高，但仍然是治療上的挑戰(zhàn)。因此，仍然需要治療干眼癥的新療法。

3、干眼癥，也稱為干燥性角膜結膜炎(kcs)，可以是暫時性疾病或慢性病。嚴重的干眼癥是一種衰竭性疾病，影響全世界數(shù)以百萬計的患者，并可能使某些患者癱瘓。這些人中有數(shù)百萬處于最嚴重的形式。這種疾病通常會導致嚴重的眼部不適，導致生活質(zhì)量發(fā)生巨大變化，引起眼表健康狀況不佳，大大降低視敏度并威脅視力?；加袊乐馗裳郯Y的患者會對光和風產(chǎn)生敏感性，從而阻止在戶外度過大量時間，并且由于不適而經(jīng)常無法閱讀或開車。

4、除了過敏以外，需要用于治療眼部疾病和病癥的新型抗炎劑。目前，類固醇之類的療法在持久時間段(例如超過幾周)內(nèi)重復給藥時，具有眾所周知的眼部副作用。因此，需要與現(xiàn)有的消炎藥同等或更有效和/或更安全的治療。

技術實現(xiàn)思路

1、本文提供了使用syk抑制劑治療眼科過敏性疾病、干眼癥和/或炎性疾病的方法。在一些實施方案中，提供了一種治療眼科疾病的方法，該方法包括將治療有效量的syk抑制劑局部施用于有此需要的患者的眼部。

2、在一些實施方案中，提供了一種使用2-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-4-(3-(嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(一種特異性syk抑制劑)或其鹽治療眼科疾病的方法。

3、2-((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基氨基)-4-(3-(嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(本文也稱化合物1)的結構式如下：

4、它描述于us專利8,318,755號，通過引用將其全部合并至本文。

5、在一些實施方案中，本文提供了一種用于治療眼科疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。

6、在一些實施方案中，該眼科疾病或病癥是過敏性和/或炎性的，包括一種或多種以下疾?。哼^敏性結膜炎(也稱為眼部過敏或眼睛過敏，包括急性過敏性結膜炎、慢性過敏性結膜炎、暫時性過敏性結膜炎、持續(xù)性過敏性結膜炎、季節(jié)性過敏性結膜炎或常年性過敏性結膜炎)、鼻結膜炎、干眼癥、角膜結膜炎、眼部炎癥、眼表或眼瞼炎癥(例如干眼癥、眼瞼炎、翼狀胬肉、周圍角膜浸潤、角膜移植術后期、瞼裂斑炎、鞏膜表層炎、鞏膜炎、角膜炎、真菌性角膜炎、眼瞼皮炎、細菌性和病毒性結膜炎、異位性角結膜炎(akc)、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎、gvhd移植物與宿主疾病)、其他眼表炎癥、刺激和/或充血和/或眼前房疾病(例如前葡萄膜炎、術后炎癥、虹膜炎)、春季角結膜炎(vkc)、巨乳頭結膜炎(gpc)、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎、gvhd移植物與宿主疾病、創(chuàng)傷性和術后性虹膜炎、葡萄膜炎、瞼裂黃斑、翼狀胬肉、隱形眼鏡引起的干眼癥、眼球的瞼結膜和球結膜、角膜和眼前段的其他類固醇反應性炎癥、后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜疾病(如黃斑水腫伴囊性黃斑水腫)、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)、眼睛發(fā)紅、眼睛腫脹/球結膜水腫、眼瞼腫脹，眼瞼充血和眼睛發(fā)癢、眼球的瞼結膜和球結膜、角膜和眼前段的類固醇反應性炎癥以及需要使用皮質(zhì)類固醇的眼部疾病。在一些實施方案中，該眼科疾病或病癥是急性或慢性過敏性結膜炎，其可以是季節(jié)性、常年性、暫時性或持續(xù)性過敏性結膜炎。

7、在一些實施方案中，所述方法治療眼前段炎性疾病。在一些實施方案中，所述方法治療眼表炎性疾病，例如干眼癥、眼瞼炎、翼狀胬肉、周圍角膜浸潤、角膜移植術后期、瞼裂斑炎、鞏膜表層炎、鞏膜炎、異位性角結膜炎、春季角結膜炎、真菌性角膜炎(通過tlr信號轉(zhuǎn)導作用)、細菌性或病毒性結膜炎(治療炎性部分，不一定作為抗感染劑)、眼球的瞼結膜和球結膜、角膜和眼前段的類固醇反應性炎癥以及需要使用皮質(zhì)類固醇的其他眼部疾病。在一些實施方案中，所述方法治療前房炎性疾病，如前葡萄膜炎、手術后炎癥或創(chuàng)傷性和手術后虹膜炎。

8、在一些實施方案中，該方法治療過敏性結膜炎的一種或多種體征/癥狀，包括發(fā)紅、發(fā)癢、眼瞼腫脹、結膜腫脹、不適、淚液分泌增加、對光敏感、角膜炎、角膜著色(cornealstaining)、結膜著色、或眼部炎癥的標記物(markers)等。在一些實施方案中，該方法治療干眼癥的一種或多種體征和/或癥狀，包括不適、干澀、砂礫感、干澀、灼熱、角膜炎、結膜發(fā)紅、結膜著色、角膜著色、淚液分泌減少、淚膜破裂時間減少、生活質(zhì)量降低、視覺功能降低。

9、在一些實施方案中，該方法治療干眼癥。

10、在一些實施方式中，本文提供了一種治療眼科疾病或病癥的方法，該方法包括每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次向有需要的患者局部施用約0.001mg至約1mg的化合物1或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該方法包括向患者的每只眼睛施用約0.001mg至約1mg的化合物1或其藥學上可接受的鹽。

11、在一些實施方案中，提供了適用于治療眼科疾病或病癥的藥物組合物，特別是滴眼劑形式的眼科組合物，其包含化合物1或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的媒介物。

12、在一些實施方案中，本文提供了包含化合物1或其藥學上可接受的鹽、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑和媒介物(例如水)的滴眼劑眼科組合物。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物還包含防腐劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物還包含緩和劑、表面活性劑或聚合物體系。

13、本文所述的滴眼劑眼科組合物所包含的化合物1或其藥學上可接受的鹽的量為約0.001％至約10％；約0.01％至約10％；約0.05％至約10％；約0.1％至約10％；約0.2％至約7％；約0.3％至約5％；約0.4％至約2％；或約0.5％至約1％w/w。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.5％至約1％w/w的化合物1或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.5％或約1％w/w的化合物1或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含化合物1hcl鹽。

14、在一些實施方案中，所述張力調(diào)節(jié)劑是甘油(也稱為丙三醇)、nacl和kcl中的一種或多種。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.1％至約5％w/w的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.2％至約2％w/w的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.5％至約1.5％w/w的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.5％w/w的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約1.5％w/w的張力調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約1％至約2％w/w的甘油。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約1.5％w/w的甘油。

15、在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.005％至約0.02％w/w的防腐劑。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.01％w/w的防腐劑。在一些實施方案中，所述防腐劑是苯扎氯銨。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.005％至約0.02％w/w的苯扎氯銨。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物包含約0.01％w/w的苯扎氯銨。在一些實施方案中，該滴眼劑眼科組合物不包含防腐劑。

16、在一些實施方案中，所述緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。在一些實施方案中，所述緩沖劑是約5mm至約20mm的磷酸鹽緩沖劑。在一些實施方案中，所述緩沖劑是約10mm的磷酸鹽緩沖劑。

17、在一些實施方案中，所述媒介物包含水，并且所述滴眼劑眼科組合物是水性眼科組合物。

18、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.1％至約2％w/w的化合物1或其藥學上可接受的鹽、約1％至約2％w/w的張力調(diào)節(jié)劑、約0.005％至約0.02％w/w的防腐劑以及用水配制的緩沖劑(buffer?in?water)，并且具有約5.5到7.5的ph。

19、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.1％至約2％w/w的化合物1hcl鹽、約1％至約2％w/w的張力調(diào)節(jié)劑、約0.005％至約0.02％w/w的防腐劑以及用水配制的緩沖劑，并且具有約5.5到7.5的ph。

20、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.1％至約2％w/w的化合物1hcl鹽、約1％至約2％w/w的甘油、約0.005％至約0.02％w/w的苯扎氯銨以及用水配制的緩沖劑，并且具有約5.5到7.5的ph。

21、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.1％至約2％w/w的化合物1hcl鹽、約1％至約2％w/w的甘油、約0.005％至約0.02％w/w的苯扎氯銨以及用水配制的緩沖劑，并且具有約6的ph。

22、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.1％至約2％w/w的化合物1hcl鹽、約1.5％w/w的甘油、約0.005％至約0.02％w/w的苯扎氯銨以及用水配制的緩沖劑，并且具有約6的ph。

23、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.5％至約1％w/w的化合物1hcl鹽、約1％至約2％w/w的甘油、約0.005％至約0.02％w/w的苯扎氯銨以及用水配制的磷酸鹽緩沖劑，并且具有約5.5到7.5的ph。

24、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.5％至約1％w/w的化合物1hcl鹽、約1.5％w/w的甘油、約0.01％w/w的苯扎氯銨以及約10mm的用水配制的磷酸鹽緩沖劑，并且具有約6的ph。

25、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約0.5％w/w的化合物1hcl鹽、約1.5％w/w的甘油、約0.01％w/w的苯扎氯銨以及約10mm的用水配制的磷酸鹽緩沖劑，并且具有約6的ph。

26、在一些實施方案中，提供了一種水性眼科組合物，其包含約1％w/w的化合物1hcl鹽、約1.5％w/w的甘油、約0.01％w/w的苯扎氯銨以及約10mm的用水配制的磷酸鹽緩沖劑，并且具有約6的ph。

27、在一些實施方案中，所述水性眼科組合物不含穩(wěn)定劑。

28、在一些實施方案中，所述水性眼科組合物還包含穩(wěn)定劑。

29、本文還提供了使用和制備本文所描述的組合物的方法。

30、這些以及其他實施方案將在下文更詳細地描述。