本發(fā)明屬于制藥，特別涉及一種可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(簡稱：ad)是一種進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要為記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀以及人格、行為方面的異常為主。目前關(guān)于該疾病的發(fā)病機(jī)制主要存在多種假說：aβ蛋白的生成和代謝紊亂假說、氧化應(yīng)激與自由基損傷假說、膽堿能假說、tau蛋白異常磷酸化假說、炎癥假說、金屬離子代謝假說等，然而仍然沒有任何單獨(dú)的一種假說可以全面地解釋該疾病的各種病理特點(diǎn)，目前認(rèn)為該疾病是多因素共同作用的結(jié)果。該疾病的西醫(yī)治療主要以膽堿能制劑為主，但是長期服用的藥物毒副作用大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量；中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)和安全性高的優(yōu)勢，但是其治療效果欠佳，質(zhì)控困難。鑒于血腦屏障難突破的限制，對于阿爾茲海默病癥治療的突破性進(jìn)展報(bào)道還很少。

2、cn106511475b公開了黃芪散在制備預(yù)防或治療阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用，所述的黃芪散是由黃芪、葛根和桑白皮按照1:2:1的質(zhì)量比所組成的，通過藥效學(xué)驗(yàn)證該黃芪散更夠改善ad的認(rèn)知減退功能。cn115887562a公開了一種治療阿爾茲海默癥的中藥復(fù)方提取物及其制備方法，其提取物包括以下原料：人參、肉蓯蓉、丹參、遠(yuǎn)志、石菖蒲、生地黃和茯苓，該提取物對ache表現(xiàn)了抑制作用。但是以上專利的治療藥物靶點(diǎn)作用不強(qiáng)，無法突破血腦屏障的限制，對ad的治療效果仍然欠缺。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用，該載藥系統(tǒng)可以有效穿透血腦屏障，提高ad的治療效果。

2、本發(fā)明提供了一種可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)，所述靶向載藥系統(tǒng)包括載體和藥物，所述載體為人血清白蛋白(human?serum?albumin，簡寫：hsa)；所述藥物包括吡嗪類藥物、環(huán)烯醚萜苷類藥物、皂苷類藥物、酮類藥物中的至少一種。

3、優(yōu)選地，所述吡嗪類藥物包括2，5-二酮哌嗪、2,3,5,6-四甲基哌嗪(tetramethylpyrazine)中的至少一種。更優(yōu)選地，所述吡嗪類藥物為2,3,5,6-四甲基哌嗪?，F(xiàn)代藥理研究表明，2,3,5,6-四甲基哌嗪可抑制氧化應(yīng)激，降低促炎性細(xì)胞因子如tnf-α等的表達(dá)，保護(hù)腦組織并防止其因腦缺血再灌注而造成的損傷；同時(shí)還具有抗氧化、抗凋亡等作用，可阻斷細(xì)胞凋亡，保護(hù)線粒體，發(fā)揮對腦神經(jīng)保護(hù)的作用；此外，還能通過逆轉(zhuǎn)莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙，改善癡呆大鼠的學(xué)習(xí)能力。

4、優(yōu)選地，所述環(huán)烯醚萜苷類藥物包括β-d-吡喃葡萄糖苷、京尼平、梔子苷、梓醇、橄欖苦苷、胡黃連苷ii、龍膽苦苷、京尼平苷酸、車葉草苷中的至少一種。更優(yōu)選地，所述環(huán)烯醚萜苷類藥物為梓醇(catalpol)。梓醇對aβ1-42誘導(dǎo)的血腦屏障破壞具有保護(hù)作用，減輕h2o2誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤pc12細(xì)胞的凋亡，減輕模型大鼠認(rèn)知障礙，還能通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶活性以及平衡能量紊亂逆轉(zhuǎn)衰老效應(yīng)，降低體內(nèi)mda水平，提高sod、谷胱甘肽過氧化物酶(gsh-px)的活性。

5、優(yōu)選地，所述皂苷類藥物包括黃芪皂苷、三七皂苷、人參皂苷rb1中的至少一種。

6、優(yōu)選地，所述酮類藥物包括隱丹參酮、紫羅蘭酮、香豆酮中的至少一種。

7、優(yōu)選地，所述載體和藥物的質(zhì)量比為3-20:1。

8、優(yōu)選地，所述靶向載藥系統(tǒng)的平均直徑為20-80nm。更優(yōu)選地，所述靶向載藥系統(tǒng)的平均直徑為20-50nm。

9、最優(yōu)選地，所述靶向載藥系統(tǒng)由人血清白蛋白、2,3,5,6-四甲基哌嗪和梓醇組成。

10、本發(fā)明還提供了一種可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

11、(1)將藥物溶于溶劑中，制成藥物溶液；

12、(2)將載體溶解于磷酸緩沖鹽溶液中，加入交聯(lián)劑攪拌；再加入藥物溶液繼續(xù)攪拌，加入反溶劑攪拌后得到共載分散體；

13、(3)旋蒸除去共載分散體中的反溶劑，透析，即得可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)。

14、優(yōu)選地，所述步驟(1)中的溶劑包括甲醇、丙醇、戊醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二甲基亞砜、乙醚、水中的至少一種。更優(yōu)選地，所述溶劑包括二甲基亞砜和水，二甲亞砜和水的體積比為10-30:1，更優(yōu)選為15-25:1，最優(yōu)選為20:1。

15、優(yōu)選地，所述步驟(1)中的藥物溶液的濃度為10-50mg/ml。

16、優(yōu)選地，所述步驟(2)中的磷酸鹽緩沖溶液的ph為7.5-11，優(yōu)選為7.5-10，更優(yōu)選為8-9。緩沖溶液為白蛋白提供了交聯(lián)環(huán)境，其ph值會(huì)影響交聯(lián)的強(qiáng)度和納米顆粒的尺寸。

17、優(yōu)選地，所述步驟(2)中的交聯(lián)劑為谷胱甘肽。

18、進(jìn)一步地，所述交聯(lián)劑和載體的質(zhì)量比為1-3:4-8，優(yōu)選為1-3:5。

19、優(yōu)選地，所述步驟(2)中的反溶劑為乙醇。

20、進(jìn)一步地，所述人血清白蛋白、2,3,5,6-四甲基哌嗪、梓醇的質(zhì)量比為5-20:0.3-5:0.3-5，優(yōu)選為8-15:1-2:1-2，最優(yōu)選為10:1:1。

21、優(yōu)選地，所述步驟(3)中的透析使用的透析袋的截留分子量為50-300kda，優(yōu)選為80-200kda，更優(yōu)選為100kda。

22、優(yōu)選地，所述步驟(3)中的靶向載藥系統(tǒng)是水分散液，處于4℃保存待用。

23、本發(fā)明還提供了一種可穿透血腦屏障的靶向載藥系統(tǒng)在制備阿爾茲海默癥藥物中的應(yīng)用。

24、本發(fā)明采用人血清白蛋白作為藥物載體，對藥物產(chǎn)生負(fù)載和包裹作用。人血清白蛋白是由585個(gè)氨基酸組成的單鏈蛋白質(zhì)，并由3個(gè)結(jié)構(gòu)相似的α-螺旋結(jié)構(gòu)域組成，采用交聯(lián)劑如谷胱甘肽對其螺旋分子產(chǎn)生合適的分子間作用，使其交聯(lián)形成合適粒徑的納米顆粒實(shí)現(xiàn)對血腦屏障的透過性。但是載體和特定藥物的相對量將對納米顆粒的粒徑大小以及尺寸穩(wěn)定性、藥物包封率等產(chǎn)生顯著的影響，進(jìn)而影響其所述的透過性和藥效。本發(fā)明采用的2,3,5,6-四甲基哌嗪除了通過極性鍵和人血清白蛋白產(chǎn)生作用以外，其還具有一定的堿性，可能會(huì)影響人血清白蛋白中氨基酸(氨基和羧基形成)的鹽橋結(jié)構(gòu)，造成納米顆粒的尺寸穩(wěn)定性和對藥物包封率的不利影響；而梓醇則是具有大量羥基的環(huán)烯醚萜衍生物，其表面羥基也會(huì)和交聯(lián)劑的羥基、氨基之間發(fā)生作用，當(dāng)其添加量過多會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)劑和白蛋白的分子間作用力重新排列，導(dǎo)致納米顆粒粒徑增大、尺寸不穩(wěn)定等問題。

25、有益效果

26、(1)本發(fā)明采用人血清白蛋白作為載體，具有良好的生物相容性，低免疫原性，可以包裹藥物形成粒徑較合適的納米顆粒，提高血腦屏障透過性；

27、(2)本發(fā)明的載體可以負(fù)載穿透血腦屏障的有效成分，利用有效成分的共同作用在原有藥效基礎(chǔ)上提升治療效率，有效防治ad；

28、(3)本發(fā)明優(yōu)化人血清白蛋白和有效成分的相對用量，可以有效提高所制備系統(tǒng)對血腦屏障的滲透，系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性以及該系統(tǒng)對有效成分的負(fù)載和包封，提高治療效果。