本發(fā)明屬于中藥現(xiàn)代化藥物制劑領域，具體涉及納米制劑領域以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病新型藥物制劑。

背景技術：

0、技術背景

1、隨著人口老齡化趨勢日益加重，阿爾茨海默病(ad)、帕金森、癲癇等腦部疾病已嚴重危害人類健康，然而血腦屏障的存在阻礙藥物進入腦部發(fā)揮療效。傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)遞送效率有限，且眾多藥物由于其水溶性差、生物半衰期短、生物利用度低等特性限制了其在腦部疾病方面的治療。如何促進藥物透過血腦屏障是防治腦部疾病的關鍵，更是腦靶向給藥系統(tǒng)設計的難點。

2、人參皂苷rg1是人參的主要活性成分，具有促進海馬神經(jīng)發(fā)生、提高神經(jīng)可塑性、增強學習記憶力、抗衰老、抗疲勞、提高免疫力等作用，在防治ad等神經(jīng)退行性疾病方面應用廣泛。然而人參皂苷rg1易溶于水，血腦屏障透過率很低，嚴重限制了其在神經(jīng)退行性疾病治療中的廣泛應用。

3、中藥石菖蒲具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃等功效，在中藥復方配伍中常用作使藥。現(xiàn)代藥理研究表明，石菖蒲揮發(fā)油類有效成分具有清神益智、保護神經(jīng)元、提高記憶力和改善認知功能等作用。然而，與人參皂苷rg1易溶于水不同，石菖蒲揮發(fā)油(voa)具有高度親脂性，voa難以與人參皂苷rg1合并于常規(guī)制劑形式中。

4、由于血腦屏障的限制，傳統(tǒng)的制劑形式和給藥途徑很難有效地將治療藥物rg1等遞送到腦部。因此迫切需要將不同性質(zhì)的人參皂苷rg1和石菖蒲揮發(fā)油活性成分制備成腦靶向制劑，以實現(xiàn)通過腦靶向遞送有效治療阿爾茨海默病的目的。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供了一種石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體(voa-rg1-lp)及其制備方法。該脂質(zhì)體通過鼻腔途徑給藥，所含石菖蒲油有效成分可透過鼻黏膜直接吸收入腦。voa-rg1-lp脂質(zhì)體有效提高了石菖蒲油和人參皂苷rg1的載藥量、包封率和生物利用度，并具有緩釋效果，可更好地發(fā)揮石菖蒲油和人參皂苷rg1治療腦部疾病的功效。

2、為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

3、本發(fā)明首先提供一種石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體由包括如下的原料制備：膽固醇、磷脂、石菖蒲油、人參皂苷rg1。

4、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，膽固醇與磷脂的質(zhì)量比為1:4-1:7；優(yōu)選地，膽固醇和磷脂的質(zhì)量比為1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:7。

5、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，石菖蒲油、人參皂苷rg1，以人參皂苷rg1質(zhì)量與石菖蒲油體積計，人參皂苷:石菖蒲油＝1g:(0.375-2)ml；優(yōu)選地，所述體積比為1g:0.375ml、1g:0.5625ml、1g:0.75ml、1g:0.818ml、1g:1ml、1g:1.5ml、1g:2ml。

6、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，以膽固醇和磷脂的總質(zhì)量與石菖蒲油與人參皂苷rg1的總質(zhì)量計，m(膽固醇與磷脂):m(石菖蒲油與人參皂苷rg1)為1:1-1:7；優(yōu)選地，所述質(zhì)量比為1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.2、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7。

7、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述磷脂為氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿中的一種或多種。

8、其次，本發(fā)明提供一種石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體的制備方法，包括如下步驟：

9、取膽固醇、磷脂和石菖蒲油溶于無水乙醇，獲得無水乙醇溶液；

10、取人參皂苷rg1溶于超純水，將所述無水乙醇溶液滴加到含人參皂苷rg1的超純水中，揮發(fā)所述無水乙醇，獲得混懸液；

11、所述混懸液超聲處理，得到所述石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體。

12、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，先取膽固醇和磷脂溶于無水乙醇，獲得無水乙醇溶液；再加入石菖蒲油獲得含石菖蒲油的乙醇溶液；

13、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，取人參皂苷rg1溶于超純水，加熱的同時持續(xù)攪拌，將所述無水乙醇溶液滴加到含人參皂苷rg1的超純水/超純水中，持續(xù)攪拌使所述無水乙醇完全揮發(fā)，獲得混懸液；

14、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述人參皂苷rg1溶于超純水，獲得的純水溶液中人參皂苷rg1的質(zhì)量濃度為0.12％-0.32％；優(yōu)選地，所述人參皂苷rg1的質(zhì)量濃度為0.12％、0.16％、0.24％。

15、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，與膽固醇和磷脂總質(zhì)量相比，所述無水乙醇以體積計的用量為80-87ml/g。

16、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述滴加是用注射器以每秒0.8ml的速度滴加；所述持續(xù)攪拌的速度為800r/min；所述加熱的溫度為40℃；所述加熱的時間、所述持續(xù)攪拌的時間均為1h。

17、進一步地，所述持續(xù)攪拌的設備為數(shù)顯恒溫磁力攪拌器。

18、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述超聲的時間為25min，所述超聲的功率為100w。

19、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述超聲處理后可以使用濾膜進行過濾，得到所述石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體；所述濾膜包括0.22μm微孔濾膜。

20、本發(fā)明制得的所述石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體為具有淡藍色乳光的納米載藥體系。

21、另外，本發(fā)明還提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包含前述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體。

22、在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，所述藥物制劑為經(jīng)鼻給藥制劑、口服給藥制劑、注射給藥制劑、緩控釋制劑等。

23、另外，本發(fā)明提供一種石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體在制備預防和/或治療阿爾茲海默病的藥物中的用途。

24、本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體及其制備方法，通過合理配置卵磷脂、石菖蒲油、人參皂苷rg1以及膽固醇的組分含量并優(yōu)化制備工藝，成功實現(xiàn)將親水藥物rg1與疏水藥物石菖蒲揮發(fā)油同時封裝于脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體能夠直接作用于鼻腔，被鼻黏膜吸收入腦，明顯提高了石菖蒲油和人參皂苷rg1的生物利用度和入腦量，具有良好腦靶向性；相比于單一溶液有更好的緩釋效果。而且，本發(fā)明制備的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體在pc12細胞構建的ad細胞模型中體現(xiàn)出良好的治療效果。

25、與現(xiàn)有技術相比：

26、1、以本發(fā)明方法制備脂質(zhì)體提高了石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體的分散性與穩(wěn)定性，并且該脂質(zhì)體的粒徑＜100nm，能更好的被鼻黏膜吸收，從而提高入腦含量，具有良好腦靶向性。

27、2、本發(fā)明制備的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體包封率較現(xiàn)有人參皂苷rg1脂質(zhì)體高(周洪偉等.星點設計-效應面法優(yōu)化人參皂苷rg1脂質(zhì)體的制備工藝[j].中醫(yī)藥信息,2011,28(04):38-41.)，提高制備過程中原料藥使用率。

技術特征：

1.一種石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，其特征在于，所述脂質(zhì)體由包括如下的原料制備：膽固醇、磷脂、石菖蒲油、人參皂苷rg1。

2.如權利要求1所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，其特征在于：

3.如權利要求1所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，其特征在于：

4.如權利要求1所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，其特征在于：

5.如權利要求1所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體，其特征在于，所述磷脂為氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿中的一種或多種。

6.如權利要求1-5任一項所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，包括以下工藝步驟：

7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，與膽固醇和磷脂總質(zhì)量相比，無水乙醇以體積計的用量為80-87ml/g。

8.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述人參皂苷rg1溶于超純水，獲得的純水溶液中人參皂苷rg1的質(zhì)量濃度為0.12％～0.32％。

9.一種藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包含權利要求1-5任一項所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體。

10.權利要求1-5任一項所述的石菖蒲油-人參皂苷rg1脂質(zhì)體在制備預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

技術總結
本發(fā)明屬于中藥現(xiàn)代化制劑領域，采用脂質(zhì)體藥物載體，將人參皂苷Rg1與石菖蒲油制備為粒徑小、分布均勻、生物利用度高、穩(wěn)定的石菖蒲油?人參皂苷Rg1脂質(zhì)體(VOA?Rg1?LP)。該脂質(zhì)體以其自身被動腦靶向性，同時與石菖蒲油聯(lián)合，實現(xiàn)了對人參皂苷Rg1的腦部遞送，顯著提高了人參皂苷Rg1的腦靶向發(fā)布量。與單味藥物相比，該脂質(zhì)體延緩了人參皂苷Rg1和石菖蒲油的釋放速率，起到緩釋的效果，同時有效提高了石菖蒲油與人參皂苷Rg1對阿爾茨海默病的藥效作用。

技術研發(fā)人員：張彩云,程紅艷,單曉曉,高裕,周樂樂,張金薛,張曉倩
受保護的技術使用者：安徽中醫(yī)藥大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/2