本發(fā)明屬于中藥，具體地涉及調(diào)更湯通過調(diào)控海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)通路減輕認(rèn)知障礙。

背景技術(shù)：

1、伴隨著人口老齡化，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率正在逐年上升。輕微認(rèn)知障礙是眾多神經(jīng)退行性疾病的早期階段，神經(jīng)退行性疾病患者從輕微認(rèn)知障礙到無法獨(dú)立生活的周期較長。因此，如果能及時(shí)確定認(rèn)知障礙水平并進(jìn)行及早干預(yù)，對(duì)相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的防治具有重要意義。

2、男性和女性在男性更年期和更年期分別發(fā)生認(rèn)知衰退。睪酮治療用于預(yù)防男性更年期男性的認(rèn)知能力下降。由于男性化副作用，女性不首選睪酮,并且尚未批準(zhǔn)使用睪酮來保護(hù)女性的認(rèn)知。更年期婦女的激素替代療法通常涉及使用雌二醇、結(jié)合馬雌激素(cee)或premarin進(jìn)行治療。然而，這些療法會(huì)增加患乳腺癌和子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)以及心血管風(fēng)險(xiǎn)。

3、此外，由于認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜，因此目前本領(lǐng)域缺乏令人滿意的對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行有效分型和診療的手段。

4、因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行有效分型的方法并相應(yīng)提供針對(duì)性診療方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是提供一種對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行有效分型的方法并相應(yīng)提供針對(duì)性診療方案。

2、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種調(diào)更湯的用途，用于制備一種組合物或制劑，所述組合物或制劑用于選自下組的一種或多種用途：

3、(z0)被施用于aqp1低表達(dá)型的對(duì)象從而改善所述對(duì)象的認(rèn)知障礙；

4、(z1)提高水通道蛋白aqp1的表達(dá)水平；

5、(z2)降低淀粉樣蛋白aβ的表達(dá)水平；

6、(z3)降低核因子nf-kb蛋白表達(dá)水平；

7、(z4)降低雌激素受體erα的表達(dá)水平。

8、在另一優(yōu)選例中，所述的aqp1低表達(dá)型指：所述對(duì)象的星形膠質(zhì)細(xì)胞中aqp1表達(dá)量顯著低于正常對(duì)照。

9、在另一優(yōu)選例中，所述的“顯著低于”指，所述對(duì)象的星形膠質(zhì)細(xì)胞中aqp1表達(dá)量e1與正常對(duì)照的星形膠質(zhì)細(xì)胞中aqp1表達(dá)量e0的比值(e1/e0)≤2/3，較佳地≤1/2，更佳地≤1/3。

10、在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)象還具有以下分型特征：

11、(y1)淀粉樣蛋白aβ蛋白表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照；

12、(y2)核因子nf-kb蛋白表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照；和/或

13、(y3)雌激素受體erα表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照。

14、在另一優(yōu)選例中，所述“顯著高于”是指所述對(duì)象的淀粉樣蛋白aβ蛋白表達(dá)水平h1與正常對(duì)照的aβ表達(dá)水平h0的比值h1/h0≥1.5，較佳地≥1.3，更佳地≥1.1；

15、所述對(duì)象nf-kb蛋白表達(dá)水平m1與正常對(duì)照的nf-kb蛋白表達(dá)水平m0的比值m1/m0≥1.5，較佳地≥1.3，更佳地≥1.1；和/或

16、所述對(duì)象的雌激素受體erα的表達(dá)水平n1與雌激素受體erα的表達(dá)水平n0的比值n1/n0≥1.5，較佳地≥1.3，更佳地≥1.1。

17、在另一優(yōu)選例中，所述正常對(duì)照為健康青年人。

18、在另一優(yōu)選例中，所述的對(duì)象為青年人、中年人、或老年人。

19、在另一優(yōu)選例中，所述的對(duì)象為雌性。

20、在另一優(yōu)選例中，所述的對(duì)象為絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的女性。

21、在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑用于選自下組的一種或多種用途：

22、(z1)提高水通道蛋白aqp1的表達(dá)水平；

23、(z2)降低淀粉樣蛋白aβ的表達(dá)水平；

24、(z3)降低核因子nf-kb蛋白表達(dá)水平；和/或

25、(z4)降低雌激素受體erα的表達(dá)水平。

26、在另一優(yōu)選例中，所述表達(dá)水平包括蛋白水平和/或核酸水平。

27、在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)更湯為：液態(tài)制劑、膏劑、固體制劑(如顆粒劑、片劑、丸劑、粉末劑、膠囊劑和微囊劑)。

28、在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)更湯包括如下重量配比的組分：1～2重量份的知母，1～2重量份的黃柏，1～2重量份的柴胡，1.5～2.5重量份的白芍，2.5～3.5重量份的生地黃，2.5～3.5重量份的仙靈脾、1～2重量份的巴戟天，5～7重量份的生龍骨，5～7重量份的生牡蠣以及5～7重量份的夜交藤。

29、在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)更湯包括如下重量配比的組分：1.8重量份的知母，1.8重量份的黃柏，1.8重量份的柴胡，2重量份的白芍，3重量份的生地黃，3重量份的仙靈脾、1.8重量份的巴戟天，6重量份的生龍骨，6重量份的生牡蠣以及6重量份的夜交藤。

30、在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑是藥物組合物、食品組合物或膳食補(bǔ)充劑。

31、在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑的形式包括但不限于：液體試劑、顆粒劑、片劑、丸劑、粉末劑、膠囊劑和微囊劑。

32、在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑的形式優(yōu)選為調(diào)更湯凍干粉。

33、在另一優(yōu)選例中，所述凍干粉的制作方法如下：

34、(1)將調(diào)更湯的所有中藥原材料按常規(guī)中藥煎煮方法煎出中藥有效成分，得到中藥液，高溫持續(xù)煎煮待中藥揮發(fā)濃縮，減少藥液體積至原體積的0.3～0.6。將剩余所得藥液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀再次濃縮體積至原體積的約1/10，最后得濃縮藥液。

35、(2)將濃縮藥液分裝后，進(jìn)行冷凍干燥，從而獲得干塊。

36、(3)對(duì)干塊進(jìn)行粉碎，獲得凍干粉。

37、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種體外上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中aqp1表達(dá)量的方法，包括步驟：在調(diào)更湯存在的條件下，培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中aqp1蛋白的表達(dá)水平。

38、在另一優(yōu)選例中，本發(fā)明第二方面所述方法是非診斷的和非治療的方法。

39、在另一優(yōu)選例中，在培養(yǎng)體系中，所述調(diào)更湯的濃度為200-2000μg/ml，優(yōu)選300-1500μg/ml，最優(yōu)選312.5-1250μg/ml。

40、在另一優(yōu)選例中，所述調(diào)更湯施用的時(shí)間為12-48h，優(yōu)選24h。

41、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種伴隨診斷的試劑組合，所述試劑組合中包括：(a)用于檢測(cè)aqp1的第一檢測(cè)試劑；和(b)調(diào)更湯。

42、本發(fā)明的第四方面，提供了篩選用于減輕認(rèn)知障礙的潛在治療劑的方法，包括以下步驟：

43、(a)在實(shí)驗(yàn)組中，在測(cè)試物存在下，培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞；以及對(duì)照組中，在相同條件但所述測(cè)試物不存在下，培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞；

44、(b)分別測(cè)定所述實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中的星形膠質(zhì)細(xì)胞的水通道蛋白aqp1的表達(dá)水平并進(jìn)行比較；如果實(shí)驗(yàn)組水通道蛋白aqp1的表達(dá)水平y(tǒng)1和對(duì)照組水通道蛋白aqp1的表達(dá)水平y(tǒng)0相比顯著增加，則所述測(cè)試物是用于減輕認(rèn)知障礙的潛在治療劑。

45、在另一優(yōu)選例中，所述的測(cè)試物是單一化合物、混合物、提取物、或復(fù)方制劑。

46、在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括：(c)對(duì)上一步驟中選出的潛在治療劑進(jìn)一步進(jìn)行活性測(cè)試或功能測(cè)試。

47、在另一優(yōu)選例中，所述的“顯著增加”指y1/y0≥1.2，較佳地≥1.5，更佳地≥2.0。

48、在另一優(yōu)選例中，所述的水通道蛋白aqp1表達(dá)水平包括蛋白表達(dá)水平和/或mrna水平。

49、在本發(fā)明的第五方面，提供了一種用于檢測(cè)aqp1的檢測(cè)試劑的用途，即用于制備一試劑盒，所述試劑盒用于評(píng)價(jià)調(diào)更湯對(duì)認(rèn)知障礙的治療效果。

50、在另一優(yōu)選例中，所述用于檢測(cè)aqp1的檢測(cè)試劑檢測(cè)aqp1蛋白水平和/或mrna水平。

51、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。