本公開文本提供了涉及展現(xiàn)baff和april(或baff/april異三聚體)的中和活性的免疫調(diào)節(jié)taci-fc融合蛋白的治療方法和用途。所提供的taci-fc融合蛋白可以包含跨膜激活劑和caml相互作用因子(taci)的變體結(jié)構(gòu)域。所述方法和用途為多種免疫性疾病、障礙或病癥如b細(xì)胞介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥提供治療效用。

背景技術(shù)：

1、通過在涉及可溶性配體與其受體之間的相互作用的過程中進(jìn)行干預(yù)來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答越來越引起醫(yī)學(xué)方面的興趣。目前，用于增強(qiáng)或抑制免疫應(yīng)答的生物制品通常限于抗體(例如，抗pd-1抗體)或針對單一細(xì)胞表面分子的可溶性受體(例如，ctla-4-fc)。需要改進(jìn)的治療劑，所述治療劑可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、特別是b細(xì)胞免疫應(yīng)答。提供了滿足這種需要的實(shí)施方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了通過向有需要的受試者施用如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白治療所述受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是如本文所述的變體taci多肽，并且其中將所述taci-fc融合蛋白以從為或約2.4mg至為或約960mg的劑量每周施用一次直到每三個月施用一次。

2、本文還提供了用途，所述用途包括含有如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的藥物組合物的用途，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是如本文所述的變體taci多肽；以及在制備藥劑以執(zhí)行用于治療炎性或自身免疫性疾病或障礙的此類治療方法中的用途。在一些實(shí)施方案中，本文還提供了藥物組合物，所述藥物組合物用于治療受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙，其中所述藥物組合物含有如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是如本文所述的變體taci多肽。在一些實(shí)施方案中，所述用途或用于所述用途的藥物組合物用于以從為或約2.4mg至為或約960mg的劑量向受試者每周一次直到每三個月一次施用所述taci-fc融合蛋白。

3、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約8mg至960mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約80mg至960mg。

4、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合物的變體taci多肽是由seq?id?no:13中所示的crd2?tnf受體結(jié)構(gòu)域組成的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的一部分，其中存在氨基酸取代k77e、f78y和y102d。在一些實(shí)施方案中，所述變體taci示于seq?id?no:26中。在任何所述taci-fc融合蛋白的實(shí)施方案中，所述變體taci經(jīng)由所述接頭與所述fc結(jié)構(gòu)域連接。

5、本文提供了通過向有需要的受試者施用taci-fc融合蛋白治療所述受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的變體taci多肽，其中將所述taci-fc融合蛋白以從為或約2.4mg至為或約960mg的劑量每周施用一次直到每三個月施用一次。

6、本文還提供了用途，所述用途包括含有如本文所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的藥物組合物的用途，其中所述taci-fc融合蛋白是作為式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體的taci-fc融合蛋白，其中taci是包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的變體taci多肽；以及在制備藥劑以執(zhí)行用于治療炎性或自身免疫性疾病或障礙的此類治療方法中的用途。在一些實(shí)施方案中，本文還提供了藥物組合物，所述藥物組合物用于治療受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙，其中所述藥物組合物含有taci-fc融合蛋白，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的變體taci多肽。在一些實(shí)施方案中，所述用途或用于所述用途的藥物組合物用于以從為或約2.4mg至為或約960mg的劑量向受試者每周一次直到每三個月一次施用所述taci-fc融合蛋白。

7、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約8mg至960mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約80mg至960mg。本文提供了通過向有需要的受試者施用taci-fc融合蛋白治療所述受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中將所述taci融合蛋白以從為或約2.4mg至為或約960mg的劑量每周施用一次直到每三個月施用一次。在一些實(shí)施方案中，所述taci是本文所述的任何一種taci多肽，如本文所述的任何一種變體taci多肽，所述接頭是如本文所述的任何接頭，并且所述fc是本文所述的任何fc區(qū)。

8、本文提供了通過向有需要的受試者施用taci-fc融合蛋白治療所述受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中將所述taci融合蛋白以從為或約8mg至為或約960mg的劑量每周施用一次直到每三個月施用一次。在一些實(shí)施方案中，所述taci是本文所述的任何一種taci多肽，如本文所述的任何一種變體taci多肽，所述接頭是如本文所述的任何接頭，并且所述fc是本文所述的任何fc區(qū)。

9、在一個方面，本文提供了一種治療有需要的受試者的炎性或自身免疫性疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者施用taci-fc融合蛋白，所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的變體taci多肽，其中將所述taci-fc融合蛋白以從為或約8mg至為或約960mg的劑量每周施用一次直到每三個月施用一次。

10、本文還提供了如所述的任何所提供的taci-fc融合蛋白的用途。用途包括用于任何此類所提供的方法中的包含所述taci-fc融合蛋白的藥物組合物，以及在制備藥劑以執(zhí)行任何此類所提供的方法中的用途。

11、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白的劑量每三個月施用一次。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白的劑量每月施用一次(q4w)。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白的劑量每隔一周施用一次(q2w)。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白的劑量每周施用一次(q1w)。

12、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白以從為或約80mg至為或約720mg、從為或約160mg至為或約560mg或從為或約240mg至為或約480mg的劑量施用。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白以從為或約40mg至為或約480mg、從為或約80mg至為或約320mg或從為或約80mg至為或約120mg的劑量施用。

13、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約80mg至為或約720mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約160mg至為或約560mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約240mg至為或約480mg。

14、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約24mg至為或約480mg。

15、在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約40mg至為或約480mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約80mg至為或約320mg。在一些實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的劑量是從為或約80mg至為或約120mg。

16、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合蛋白以從為或約240mg至為或約480mg一次的劑量施用。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，將所述taci-fc融合物以從為或約80mg至為或約120mg的劑量施用。

17、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述施用是經(jīng)由靜脈內(nèi)施用。

18、在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約2.4mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約8mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約24mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約80mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約240mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約480mg。在一些實(shí)施方案中，用于靜脈內(nèi)施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約960mg。

19、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述施用是經(jīng)由皮下施用。

20、在一些實(shí)施方案中，用于皮下施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約80mg。在一些實(shí)施方案中，用于皮下施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約240mg。在一些實(shí)施方案中，用于皮下施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約480mg。在一些實(shí)施方案中，用于皮下施用的所述taci-fc融合蛋白的劑量是為或約960mg。

21、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白中的變體taci多肽示于seq?id?no:26中。

22、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白中的接頭選自gsggs(seq?id?no:76)、ggggs(g4s；seq?id?no:77)、gsggggs(seq?id?no:74)、ggggsggggs(2xggggs；seq?id?no:78)、ggggsggggsggggs(3xggggs；seq?id?no:79)、ggggsggggsggggsggggs(4xggggs；seq?id?no:84)、ggggsggggsggggsggggsggggs(5xggggs；seq?id?no:91)、ggggssa(seq?id?no:80)、或gsggggsggggs(seq?id?no:194)或其組合。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述接頭示于seq?id?no:74中。

23、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白中的fc是igg1fc結(jié)構(gòu)域。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述fc是變體igg1?fc，與野生型igg1?fc結(jié)構(gòu)域相比，其展現(xiàn)對fc受體的降低的結(jié)合親和力和/或降低的效應(yīng)子功能。在一些實(shí)施方案中，所述變體igg1?fc結(jié)構(gòu)域包含選自以下的一個或多個氨基酸取代：l234a、l234v、l235a、l235e、g237a、s267k、r292c、n297g和v302c，根據(jù)eu編號。在一些實(shí)施方案中，所述變體igg1?fc包含氨基酸取代l234a、l235e和g237a，根據(jù)eu編號。

24、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述fc包含氨基酸取代c220s，其中所述殘基根據(jù)kabat的eu索引編號。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述fc缺乏鉸鏈序列epkss或epksc。所述fc區(qū)包含k447del，其中所述殘基根據(jù)kabat的eu索引編號。

25、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述fc包含seq?id?no:73中所示的氨基酸序列。在一些任何所提供的方法或用途中，所述taci-fc融合蛋白示于seq?id?no:167中。

26、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述fc包含seq?id?no:81中所示的氨基酸序列。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白示于seq?idno:168中。

27、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述施用是經(jīng)由靜脈內(nèi)施用。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述施用是經(jīng)由皮下施用。

28、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述受試者中的b細(xì)胞免疫應(yīng)答或活性降低。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述受試者中的成熟b細(xì)胞和總循環(huán)b細(xì)胞的數(shù)量減少。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述受試者中的循環(huán)血清免疫球蛋白(igg)減少。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，b細(xì)胞成熟、分化和/或增殖中的一種或多種被減少或抑制。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述受試者中的april或baff蛋白的循環(huán)水平降低，任選地其中所述april或baff蛋白是april同三聚體、baff同三聚體、april/baff異三聚體或baff?60聚體。

29、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是b細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或障礙。在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是自身免疫性疾病和炎性病癥、b細(xì)胞癌、抗體介導(dǎo)的病理、腎病、移植物排斥、移植物抗宿主病或病毒感染。

30、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、狼瘡性腎炎、皮膚紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、硬皮病(系統(tǒng)性硬化)、多發(fā)性硬化、糖尿病(例如i型糖尿病)、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、igg4相關(guān)疾病、iga腎病、iga血管炎、anca血管炎(顯微鏡下多血管炎、肉芽腫病伴多血管炎[韋格納肉芽腫病]、嗜酸性肉芽腫病伴多血管炎[查格-施特勞斯])、冷球蛋白血癥、冷凝集素或溫凝集素疾病、免疫性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、淀粉樣變性、抗磷脂抗體綜合征(aps)、自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征ii型(aps?ii)、自身免疫性甲狀腺疾病(aitd)、格雷夫斯病、自身免疫性腎上腺炎、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、移植物抗宿主病(gvhd)、移植、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性狼瘡性腎炎、肌萎縮側(cè)索硬化、視神經(jīng)脊髓炎、橫貫性脊髓炎、拉斯穆森腦炎、cns自身免疫、格林-巴利綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)囊尾蚴病(neurocystercercosis)、結(jié)節(jié)病、抗磷脂抗體綜合征、igg4相關(guān)疾病、橋本甲狀腺炎、免疫性血小板減少癥、艾迪生病和皮肌炎。

31、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是自身抗體相關(guān)腎小球疾病。在一些實(shí)施方案中，所述自身抗體相關(guān)腎小球疾病是免疫球蛋白(ig)a腎病(igan)、狼瘡性腎炎(ln)、原發(fā)性膜性腎病(pmn)或腎抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)血管炎(aav)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是自身抗體相關(guān)腎小球疾病，所述自身抗體相關(guān)腎小球疾病是免疫球蛋白(ig)a腎病(igan)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是狼瘡性腎炎(ln)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是原發(fā)性膜性腎病(pmn)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是腎抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)血管炎(aav)。

32、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是b細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方案中，所述b細(xì)胞癌是骨髓瘤、b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥或非霍奇金淋巴瘤。在一些任何實(shí)施方案中，骨髓瘤的類型包括多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、多發(fā)性孤立性漿細(xì)胞瘤和/或髓外骨髓瘤。在一些任何實(shí)施方案中，骨髓瘤的類型包括輕鏈骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤和/或igd或ige骨髓瘤。

33、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述受試者是人。

34、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白提供于配制品中，所述配制品包含ph從約4.0至約6.0的乙酸緩沖液、濃度從為或約1％至約10％的脯氨酸和濃度從約0.005％至約0.05％(w/v)的表面活性劑。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品的ph為約5.2。在一些任何實(shí)施方案中，所述乙酸緩沖液包含濃度從為或約5mm至為或約15mm的乙酸鹽。在一些任何實(shí)施方案中，所述乙酸緩沖液包含濃度為或約10mm的乙酸鹽。在一些任何實(shí)施方案中，所述脯氨酸的濃度是約2％至約5％。在一些任何實(shí)施方案中，所述脯氨酸的濃度是為或約3％。在一些任何實(shí)施方案中，所述表面活性劑的濃度是為或約0.015％(w/v)。在一些實(shí)施方案中，所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。

35、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是從約50mg至約100mg。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是為或約80mg。在一些任何實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的濃度在約50mg/ml與約200mg/ml之間。在一些任何實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的濃度是為或約100mg/ml。

36、本文提供了一種配制品，所述配制品包含taci-fc融合蛋白、ph從約4.0至約6.0的乙酸緩沖液、濃度從為或約1％至約10％的脯氨酸和濃度從約0.005％至約0.05％(w/v)的表面活性劑，其中所述taci-fc融合蛋白是式taci-接頭-fc的兩個多肽的同二聚體，其中taci是包含seq?id?no:13中所示的氨基酸序列中的氨基酸取代k77e、f78y和y102d的變體taci多肽。

37、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的變體taci多肽示于seqid?no:26中。在一些任何實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的接頭選自gsggs(seq?id?no:76)、ggggs(g4s；seq?id?no:77)、gsggggs(seq?id?no:74)、ggggsggggs(2xggggs；seq?idno:78)、ggggsggggsggggs(3xggggs；seq?id?no:79)、ggggsggggsggggsggggs(4xggggs；seqid?no:84)、ggggsggggsggggsggggsggggs(5xggggs；seq?id?no:91)、ggggssa(seq?id?no:80)、或gsggggsggggs(seq?id?no:194)或其組合。在一些任何實(shí)施方案中，所述接頭示于seq?id?no:74中。

38、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的fc是igg1?fc結(jié)構(gòu)域。在一些任何實(shí)施方案中，所述fc是變體igg1?fc，與野生型igg1?fc結(jié)構(gòu)域相比，其展現(xiàn)對fc受體的降低的結(jié)合親和力和/或降低的效應(yīng)子功能。在一些任何實(shí)施方案中，所述變體igg1fc結(jié)構(gòu)域包含選自以下的一個或多個氨基酸取代：l234a、l234v、l235a、l235e、g237a、s267k、r292c、n297g和v302c，根據(jù)eu編號。在一些任何實(shí)施方案中，所述變體igg1?fc包含氨基酸取代l234a、l235e和g237a，根據(jù)eu編號。

39、在一些任何實(shí)施方案中，所述fc包含氨基酸取代c220s，其中所述殘基根據(jù)kabat的eu索引編號。在一些任何實(shí)施方案中，所述fc缺乏鉸鏈序列epkss或epksc。在一些任何實(shí)施方案中，所述fc區(qū)包含k447del，其中所述殘基根據(jù)kabat的eu索引編號。

40、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的fc包含seq?id?no:73中所示的氨基酸序列。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中的taci-fc融合蛋白具有seqid?no:167中所示的序列。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的fc包含seq?id?no:81中所示的氨基酸序列。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中的taci-fc融合蛋白具有seq?id?no:168中所示的序列。

41、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品的ph為約5.2。在一些任何實(shí)施方案中，所述乙酸緩沖液包含濃度從為或約5mm至為或約15mm的乙酸鹽。在一些任何實(shí)施方案中，所述乙酸緩沖液包含濃度為或約10mm的乙酸鹽。在一些任何實(shí)施方案中，所述脯氨酸的濃度是約2％至約5％。在一些任何實(shí)施方案中，脯氨酸的濃度是為或約3％。在一些任何實(shí)施方案中，所述表面活性劑的濃度是從約0.01至約0.025％(w/v)。在一些任何實(shí)施方案中，所述表面活性劑的濃度是為或約0.015％(w/v)。在一些實(shí)施方案中，所述表面活性劑是聚山梨醇酯80。

42、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是從約50mg至約100mg。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品中taci-fc融合蛋白的量是為或約80mg。在一些任何實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的濃度在約50mg/ml與約200mg/ml之間。在一些任何實(shí)施方案中，所述taci-fc融合蛋白的濃度是為或約100mg/ml。

43、在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品是液體。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品的體積是0.5ml至2.0ml。在一些任何實(shí)施方案中，所述配制品的體積是為或約0.8ml。

44、還提供了一種容器，所述容器包含任何所提供的配制品，如具有任何上述特征的配制品。在一些任何實(shí)施方案中，所述容器是小瓶或預(yù)填充注射筒。在一些任何實(shí)施方案中，所述容器是玻璃小瓶。在一些任何實(shí)施方案中，所述容器容納多達(dá)為或約5ml的體積。在一些任何實(shí)施方案中，所述容器容納多達(dá)為或約2ml的體積。在一些實(shí)施方案中，所述容器是2ml玻璃小瓶。

45、在一些任何實(shí)施方案中，提供了一種降低受試者的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的所述配制品。

46、在一些任何實(shí)施方案中，所述受試者中的b細(xì)胞免疫應(yīng)答降低，由此b細(xì)胞成熟、分化和/或增殖被降低或抑制。在一些任何實(shí)施方案中，所述受試者中的april、baff或april/baff異三聚體的循環(huán)水平降低。在一些任何實(shí)施方案中，降低所述免疫應(yīng)答治療所述受試者的疾病、障礙或病癥。在一些任何實(shí)施方案中，提供了一種降低受試者中april、baff或april/baff異三聚體的循環(huán)水平的方法，所述方法包括施用治療有效量的所述配制品。

47、還提供了一種治療受試者的疾病、障礙或病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的任何所提供的配制品，包括具有上述特征的任何配制品。在一些任何實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥是自身免疫性疾病、和炎性病癥、b細(xì)胞癌、抗體介導(dǎo)的病狀、腎病、移植物排斥、移植物抗宿主病或病毒感染。在一些任何實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥選自：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)；舍格倫綜合征、硬皮病、多發(fā)性硬化、糖尿病、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、iga腎病、iga血管炎、視神經(jīng)炎、淀粉樣變性、抗磷脂抗體綜合征(aps)、自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征ii型(aps?ii)、自身免疫性甲狀腺疾病(aitd)、格雷夫斯病、自身免疫性腎上腺炎和尋常型天皰瘡。

48、在任何所提供的方法或用途的實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是自身抗體相關(guān)腎小球疾病。在一些實(shí)施方案中，所述自身抗體相關(guān)腎小球疾病是免疫球蛋白(ig)a腎病(igan)、狼瘡性腎炎(ln)、原發(fā)性膜性腎病(pmn)或腎抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)血管炎(aav)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是自身抗體相關(guān)腎小球疾病，所述自身抗體相關(guān)腎小球疾病是免疫球蛋白(ig)a腎病(igan)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是狼瘡性腎炎(ln)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是原發(fā)性膜性腎病(pmn)。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或障礙是腎抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)血管炎(aav)。

49、在一些任何實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或病癥是b細(xì)胞癌并且所述癌癥是骨髓瘤。