本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及姜酚類化合物在制備治療遺傳性智力與認(rèn)知功能障礙性疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、脆性x染色體綜合征(fragile?x?syndrome,fxs)是由于位于xq27.3的脆性x智力低下基因1(fragile?x?mental?retardation?1,fmr1)發(fā)生點(diǎn)突變、缺失突變或是5′端非翻譯區(qū)cgg三核苷酸的重復(fù)擴(kuò)增而導(dǎo)致鄰近c(diǎn)pg島甲基化使其編碼的fmrp(fragile?x?mentalretardation6gotein,fmrp)低表達(dá)甚至不表達(dá)所引起的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。

2、fmrp的缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生異常和認(rèn)知障礙，神經(jīng)干(祖)細(xì)胞在發(fā)育的大腦中發(fā)生改變。脆性x染色體綜合征患者主要表現(xiàn)為精神發(fā)育異常，生殖系統(tǒng)異常，短期記憶、執(zhí)行功能、視覺記憶、視覺空間處理障礙和社交能力受損等缺陷，患者智商僅為正常人的40％，嚴(yán)重影響了患者以及提供終生護(hù)理的家庭。

3、fmrp的缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元表現(xiàn)為樹突形態(tài)發(fā)生障礙、突觸發(fā)生減少和電路整合異常。通過(guò)對(duì)fxs患者及fmr1?ko小鼠或果蠅動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，fmr1?ko小鼠皮層神經(jīng)元的樹突分支數(shù)和樹突棘密度存在異常、fmr1?ko小鼠的新生海馬神經(jīng)元在突觸可塑性和神經(jīng)突延伸方面均表現(xiàn)出缺陷、fmr1?ko小鼠的成年海馬新神經(jīng)元也表現(xiàn)出受損的樹突成熟和脊柱成熟，fxs患者神經(jīng)元樹突棘未成熟、神經(jīng)元顯示出神經(jīng)突延伸受損。

4、目前臨床上仍然缺乏有效治療fxs的方法，并且大多數(shù)針對(duì)fxs的治療方法都是基于其特定的癥狀制定的，這也導(dǎo)致缺少足夠的對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證明這些方法的有效性，只有通過(guò)精神藥理學(xué)干預(yù)與其他支持性策略相結(jié)合，包括言語(yǔ)治療、感覺統(tǒng)合職業(yè)治療、個(gè)性化教育計(jì)劃和量身定制的行為干預(yù)，才能最大限度地發(fā)揮治療效果。

5、如今興奮劑是治療fxs中最常見的藥物，但這些藥物的功效及其副作用也是因人而異，最常用的治療藥物是興奮劑。雖然興奮劑針對(duì)患有fxs的年幼男性的多動(dòng)癥、沖動(dòng)和注意力不集中的癥狀有效，但患有fxs的成年男性對(duì)興奮劑的反應(yīng)卻較低。

6、神經(jīng)系統(tǒng)疾病生理病理過(guò)程極為復(fù)雜，預(yù)后差，仍然缺乏有效的治療措施。fxs是近年來(lái)引起高度重視的一種單基因遺傳疾病，發(fā)病率僅次于唐氏綜合征的遺傳性智力低下疾病。fxs導(dǎo)致的智力障礙給患者及其家人帶來(lái)了生理及心理的巨大痛苦，漫長(zhǎng)的病程給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。通過(guò)精神藥理學(xué)干預(yù)與其他支持性策略相結(jié)合，包括言語(yǔ)治療、感覺統(tǒng)合職業(yè)治療、個(gè)性化教育計(jì)劃和量身定制的行為干預(yù)，才能最大限度地發(fā)揮治療效果。

7、fxs的病理生理學(xué)最著名的經(jīng)典理論為mglur理論，在fxs中的行為、電生理和分子系統(tǒng)中注意到的各種功能障礙被推測(cè)是由于通過(guò)mglur發(fā)出過(guò)量的谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)。脆性x染色體綜合征樹突棘的發(fā)育異常與mglur5信號(hào)的過(guò)度激活有關(guān)，同時(shí)，mglurs可以增加fmrp合成，即fmrp作為mglur的下游分子可負(fù)性調(diào)節(jié)mglur的活性。因此，fxs的經(jīng)典mglur理論認(rèn)為，fmrp的缺失使相關(guān)蛋白合成增加，從而導(dǎo)致ampa受體過(guò)度內(nèi)化，使mglur介導(dǎo)的ltd變得過(guò)度活躍，并且因此導(dǎo)致與fxs相關(guān)的特征。已經(jīng)證明在小鼠和果蠅模型中，抑制mglur5信號(hào)通路可以挽救蛋白質(zhì)合成和一些fxs的表征。

8、大量臨床前數(shù)據(jù)表明，代謝性谷氨酸受體5(mglur5)的拮抗劑可能對(duì)治療fxs患者有效，多項(xiàng)臨床前藥理研究使用mglur5拮抗劑進(jìn)行治療。fenobam是一種非苯二氮卓類抗焦慮藥，由于其對(duì)mglur5負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)的影響，已在fxs中進(jìn)行了研究。但對(duì)正常人有幻覺，眩暈，感覺異常和失眠。mavoglurant/afq056是一種非競(jìng)爭(zhēng)性mglur5拮抗劑，用于治療性阻斷mglur5，被評(píng)估用于治療fxs的行為癥狀?？贪逍袨?、多動(dòng)癥和不當(dāng)言語(yǔ)有顯著改善，但這些發(fā)現(xiàn)未得到任何標(biāo)準(zhǔn)化量表上充分測(cè)量。此外，在給予mavoglurant?28天的30名男性fxs的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有24人經(jīng)歷了某種形式的不良事件，其中大多數(shù)嚴(yán)重程度為輕度或中度。最后，在iii期研究陰性結(jié)果后，中止了mavoglurant對(duì)fxs的開發(fā)。basimglurant/ro4917523是一種新型mglu5負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，已在抑郁癥動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，并改善了覺醒和抗焦慮。一項(xiàng)ii期研究臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示臨床改善的趨勢(shì)。

9、但是迄今為止，依然缺乏有效的治療藥物可以治愈或者緩解該疾病患者的主要不良癥狀。因此，探索脆性x染色體綜合征的病因機(jī)制并開發(fā)新的治療藥物迫在眉睫。

10、生姜，是姜科植物姜的新鮮根莖，而干姜?jiǎng)t是干燥的根莖。6-姜酚是生姜的有效成分和指標(biāo)成分，6-姜酚被報(bào)道對(duì)膽固醇代謝具有良好的作用，可以調(diào)節(jié)血漿膽固醇的含量，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)膽固醇的內(nèi)吞作用，促進(jìn)膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的分解，進(jìn)而使內(nèi)膽固醇降低，6-姜酚還可以通過(guò)激活srebp2上調(diào)ldlr以及上調(diào)膽固醇外流相關(guān)基因lxrα和abca1來(lái)調(diào)節(jié)膽固醇代謝。此外，6-姜酚可良好的透過(guò)血腦屏障，具有寬大的生物安全窗，目前已用于腦損傷、阿爾茲海默癥、帕金森病和癲癇等腦部疾病的研究。

11、然而，目前6-姜酚在治療fxs上的應(yīng)用尚未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供一種姜酚類化合物治療遺傳性智力與認(rèn)知功能障礙性疾病的性能和功效，尤其是針對(duì)脆性x染色體綜合征的藥物中的新應(yīng)用，提供姜酚類化合物(尤其是6-姜酚)的新的藥用用途。

2、本發(fā)明第一方面的目的，在于提供姜酚類化合物在制備產(chǎn)品中的應(yīng)用。

3、為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采取的技術(shù)方案是：

4、本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供姜酚類化合物在制備產(chǎn)品中的應(yīng)用，所述產(chǎn)品用于治療、預(yù)防遺傳性智力與認(rèn)知功能障礙性疾病。

5、所述遺傳性智力與認(rèn)知功能障礙性疾病包括孤獨(dú)癥譜系障礙(austim?spectrumdisorders，asd)、x-染色體連鎖智力障礙(x-linked?mental?retardation，xlmr)、全面性發(fā)育遲緩(global?developmental?disabilities，gdd)、全面性智力遲緩)(intellectualdisabilities，id)、注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention?deficit?hyperactivity?disorder，adhd)、癲癇(epilepsy)中的至少一種。

6、優(yōu)選地，所述x-染色體連鎖智力障礙包括脆性x染色體綜合征、lesch-nyhan綜合征、α地中海貧血智力障礙、x-連鎖無(wú)腦回綜合征、癲癇伴腦室周圍易位、腦發(fā)育不全性腦積水、xlmr伴rett樣綜合征、nance-horan綜合征、小頭-巨腦回-面部異常綜合征、x-連鎖angelman樣綜合征、xlmr-矮小-肌營(yíng)養(yǎng)不良、opitz?g/bbb綜合征、coffin-lowry綜合征、renpenning綜合征、stoccos?dos?santos綜合征、turner綜合征、goltz綜合征、midas綜合征中的至少一種。

7、其中x-染色體連鎖智力障礙為是一類由x染色體上基因突變引起的智力障礙，相關(guān)基因包括但不限于fragile?x?mental?retardation?1(fmr1)、hypoxanthine?guaningphosphoribosyl?transferase(hprt)、x-linked?nuclear?protein、x-linked?helicase2、doublecortin(dcx)、filamin1(fln1)、aristaless-related?xchromosome?gene(arx)、serine-threonine?kinase?9(stk9)、polyglutamine?tract?binding?protein(pqbp1)、k1aa1202?protein、midline?1(mid1)。

8、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述x-染色體連鎖智力障礙為脆性x染色體綜合征。

9、優(yōu)選地，所述姜酚類化合物包括6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚、12-姜酚或甲基-6-姜酚中的至少一種。

10、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述姜酚類化合物為6-姜酚(6-gingerol)。所述6-姜酚的分子式為c17h26o4，cas號(hào)為23513-14-6。

11、優(yōu)選地，所述姜酚類化合物的純度≥60％，優(yōu)選為超過(guò)90％，進(jìn)一步優(yōu)選為超過(guò)95％。

12、優(yōu)選地，所述6-姜酚的純度≥60％，優(yōu)選為超過(guò)90％，進(jìn)一步優(yōu)選為超過(guò)95％。

13、優(yōu)選地，所述姜酚類化合物包括藥學(xué)上可接受的衍生物。

14、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的衍生物包括藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的化學(xué)修飾。

15、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括金屬鹽、銨鹽、與無(wú)機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性氨基酸形成的鹽、與酸性氨基酸形成的鹽中的至少一種。

16、優(yōu)選地，所述金屬鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽。

17、優(yōu)選地，所述堿金屬鹽包括鈉鹽、鉀鹽中的至少一種。

18、優(yōu)選地，所述堿土金屬鹽包括鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鋁鹽中的至少一種。

19、優(yōu)選地，所述與有機(jī)堿形成的鹽包括與下列有機(jī)堿形成的鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、n,n'-二芐基乙二胺中的至少一種。

20、優(yōu)選地，所述與無(wú)機(jī)酸形成的鹽包括與下列無(wú)機(jī)酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的至少一種。

21、優(yōu)選地，所述與有機(jī)酸形成的鹽包括與下列有機(jī)酸形成的鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、枸櫞酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸中的至少一種。

22、優(yōu)選地，所述與堿性氨基酸形成的鹽包括與下列堿性氨基酸形成的鹽：精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸中的至少一種。

23、優(yōu)選地，所述與酸性氨基酸形成的鹽包括與下列酸性氨基酸形成的鹽：門冬氨酸、谷氨酸中的至少一種。

24、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的修飾包括磷酸化、磺酸化、酰基化、糖基化、泛素化、乙?；?、甲基化、硫酸化、磷脂化、鹵化中的至少一種。例如，可以通過(guò)引入氟原子(氟乙基)增強(qiáng)親脂性，提高血腦屏障通透性?？梢愿鶕?jù)藥物實(shí)際的使用情況選擇相應(yīng)的修飾方法。

25、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品包括藥物；所述藥物包括藥學(xué)上可接受的輔料，和/或任意一種或多種其他活性成分。

26、優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進(jìn)劑、ph值調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑、載體中的至少一種。

27、本發(fā)明提供以姜酚類化合物(特別是6-姜酚)為活性成分，用于治療脆性x染色體綜合征的藥物和相應(yīng)的藥物劑型。

28、其中，所述藥物以口服制劑、注射劑或局部給藥制劑形式存在。

29、特別是，所述口服制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑或溶液劑；所述注射劑包括注射液劑型或注射用凍干粉針劑型；局部給藥制劑包括霜?jiǎng)?、軟膏劑、噴霧劑、氣霧劑或貼劑。

30、其中，所述藥物制劑是以所述姜酚類化合物(特別是6-姜酚)為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其它載體組分。

31、藥物中的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防腐劑；矯味劑；香料等。

32、在制備口服制劑時(shí)選用的載體可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精及各種化學(xué)修飾環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)制藥輔料。在制備凍干粉針劑時(shí)可以通過(guò)無(wú)菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬于制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定。

33、本發(fā)明中所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、凝膠劑、巴布劑形式存在，即藥物制劑包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、貼劑、凝膠劑、巴布劑等形式，但不局限于以上形式。

34、上述藥學(xué)上可接受的輔料通常被認(rèn)可用于這一目的且作為藥劑的非活性成分。有關(guān)藥學(xué)上可接受的輔料的匯編可以在《藥物賦形劑手冊(cè)》(handbook?of?pharmaceuticalexcipients，第2版，由a.wade和p.j.weller編輯；american?pharmaceutical?association出版，washington?and?the?pharmaceutical?6gess，london，1994)；《中華人民共和國(guó)藥典-藥用輔料品名目次》等工具書中找到。

35、本發(fā)明中所述的6-姜酚在用于治療脆性x染色體綜合征時(shí)，可以單獨(dú)使用，也可以通過(guò)含有6-姜酚的藥物組合物的形式使用。

36、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品的劑型包括經(jīng)胃腸道給藥劑型、或非經(jīng)胃腸道給藥劑型。

37、優(yōu)選地，所述經(jīng)胃腸道給藥劑型包括散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋劑、溶液劑、干混懸劑、泡騰片、乳劑、混懸劑、糖漿劑、滴劑、咀嚼片中的至少一種。

38、優(yōu)選地，所述非經(jīng)胃腸道給藥劑型包括注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、皮膚給藥劑型、粘膜給藥劑型、腔道給藥劑型中的至少一種。

39、優(yōu)選地，所述產(chǎn)品的施用對(duì)象為哺乳動(dòng)物。

40、優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物包括人類。

41、本發(fā)明的有益效果是：

42、1、本發(fā)明明確了6-姜酚可以改善脆性x染色體綜合征的神經(jīng)發(fā)生、矯正認(rèn)知缺陷，豐富了6-姜酚在神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的應(yīng)用及在疾病治療方面的科學(xué)內(nèi)涵，為中藥活性小分子的疾病治療作用提供了參考，為在中醫(yī)藥寶庫(kù)中挖掘靶標(biāo)藥物的研究提供了思路。

43、2、本發(fā)明使用6-姜酚進(jìn)行體外新生神經(jīng)元樹突復(fù)雜度試驗(yàn)和神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：6-姜酚干預(yù)后可以顯著促進(jìn)體外培養(yǎng)fmr1?ko小鼠的海馬新生神經(jīng)元的樹突復(fù)雜度，增加了樹突長(zhǎng)度、樹突節(jié)點(diǎn)數(shù)和樹突末端數(shù)量，也可以增加神經(jīng)干細(xì)胞的分化情況以及矯正其異常增殖。

44、3、本發(fā)明的對(duì)fmr1基因缺陷型動(dòng)物(fmr1?ko小鼠)認(rèn)知功能實(shí)驗(yàn)證明，6-姜酚可以矯正fmr1?ko小鼠的認(rèn)知功能障礙與社交互動(dòng)障礙；通過(guò)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生提高fmr1?ko小鼠的空間記憶能力、改善fmr1?ko小鼠的模式分離認(rèn)知功能缺陷；通過(guò)調(diào)控成體神經(jīng)發(fā)生提高fmr1?ko小鼠的學(xué)習(xí)記憶力；通過(guò)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生矯正并改善fmr1?ko小鼠的社交互動(dòng)障礙。

45、4、本發(fā)明的6-姜酚的藥理作用強(qiáng)，用于治療脆性x染色體綜合征的功效顯著，見效快、毒副作用小、安全性好，能夠長(zhǎng)期服用，具有良好的藥用前景。

46、5、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、臨床使用安全，制備工藝簡(jiǎn)單，可制成各種劑型，且服量小，使用方便，因此易于推廣。