本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及利拉萘酯在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤是全球最常見的死亡原因之一，雖然近些年在惡性腫瘤治療方面取得了進(jìn)展，但腫瘤的轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致90％以上癌癥患者死亡的原因。惡性腫瘤除在原發(fā)部位浸潤生長，累及相鄰器官外，還可從原發(fā)腫瘤中脫落后侵入淋巴管、血管等，擴(kuò)散到身體其他部位，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶和轉(zhuǎn)移瘤，這個(gè)過程稱為腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤的轉(zhuǎn)移涉及多種復(fù)雜的機(jī)制，如腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤干細(xì)胞的發(fā)生、新生血管形成、腫瘤細(xì)胞的失巢凋亡抗性、細(xì)胞粘附分子的改變等。腫瘤轉(zhuǎn)移的基本表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞粘附、侵襲和遷移能力的增強(qiáng)，抑制腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲和遷移能有效地抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2、近年，惡性腫瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趨勢。且因惡性腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移，而給臨床用藥、手術(shù)治療等都帶來極大困難，以致超過90％的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生可以在原發(fā)腫瘤還很小的“早期”狀態(tài)。越來越多的證據(jù)顯示：在原發(fā)腫瘤尚處于微小的狀態(tài)，已經(jīng)可以發(fā)生腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處播散。因此，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移成為了惡性腫瘤防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是拯救腫瘤患者的重心。

3、然而，雖然目前fda已批準(zhǔn)了超過200余款各類型的抗腫瘤藥物，但絕大多數(shù)藥物靶向原發(fā)腫瘤，直接殺死原發(fā)腫瘤細(xì)胞或者抑制原發(fā)腫瘤的增殖，臨床亟缺抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。因此，對于腫瘤治療來說，提供一種具有能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物具有十分重要的臨床實(shí)際意義。

4、鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備抗腫瘤和/或抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中應(yīng)用。

2、本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明的第一方面，提供利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

4、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述腫瘤包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、惡性膠質(zhì)瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌中的至少一種。

5、本發(fā)明的第二方面，提供利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

6、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述腫瘤包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、惡性膠質(zhì)瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌中的至少一種。

7、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述轉(zhuǎn)移包括肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。

8、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述肺轉(zhuǎn)移包括肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、乳腺癌肺轉(zhuǎn)移、肝癌肺轉(zhuǎn)移、結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移、胰腺癌肺轉(zhuǎn)移、宮頸癌肺轉(zhuǎn)移、甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移或黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。

9、本發(fā)明的第三方面，提供利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和/或遷移和/或粘附和/或侵襲的藥物中的應(yīng)用。

10、可接受的鹽中包括酸加成鹽和堿加成鹽。

11、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于：可藥用的酸加成鹽，如：無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、萄糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽；可藥用堿的鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。

12、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物含有有效劑量的利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。

13、在本發(fā)明中，所述利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在0～200μm濃度下顯著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和/或遷移和/或粘附和/或侵襲，其中利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度不為0。

14、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述有效劑量為5～150mg/kg體重。

15、在本發(fā)明中，所述有效劑量可以根據(jù)實(shí)際情況以及臨床醫(yī)師的判斷進(jìn)行合理的調(diào)整，在對于不同的物種時(shí)，可以基于本領(lǐng)域中對于不同物種間的藥物劑量換算公式或比值進(jìn)行合理的調(diào)整。

16、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物還包括至少一種其他具有抗腫瘤作用的成分。

17、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述成分包括紫杉醇、吉西他濱。

18、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

19、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括：稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、乳化劑、助溶劑、增溶劑、防腐劑、ph調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、包衣材料、抗氧劑、抑菌劑或緩沖劑中的至少一種。

20、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物的劑型包括混懸劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、片劑、乳劑、溶液劑、滴丸劑、注射劑、口服劑、栓劑、灌腸劑、氣霧劑、貼劑或滴劑中的至少一種。

21、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述藥物的給藥途徑包括靜脈注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服給藥、舌下給藥、鼻腔給藥、霧化給藥或經(jīng)皮給藥中的至少一種。

22、本發(fā)明的第二方面，提供一種藥物組合物，所述組合物包含拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗腫瘤成分；所述抗腫瘤成分包括紫杉醇、吉西他濱。

23、在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，所述拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗腫瘤成分的摩爾比為0.1～400；還例如所述拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗腫瘤成分的摩爾比為1、10、40、80、100、160、200、250、300、320、350等。

24、本發(fā)明的有益效果是：

25、利拉萘酯在體外具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲和遷移的作用，在體內(nèi)可明顯抑制原發(fā)腫瘤之外的轉(zhuǎn)移瘤的播散和生長。利拉萘酯與抗腫瘤藥物聯(lián)用，在發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果的同時(shí)，并不影響抗腫瘤藥物對原發(fā)腫瘤的治療作用，故可用于制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，尤其是可與化療、靶向藥物等聯(lián)用“雙管齊下”，制備既針對原發(fā)腫瘤也針對轉(zhuǎn)移腫瘤的抗腫瘤藥物聯(lián)用組合藥物。此外，利拉萘酯是臨床上應(yīng)用多年的藥物，安全性好，價(jià)格低廉。兼之如上所述，90％以上的惡性腫瘤患者死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床上亟待抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。綜上，利拉萘酯用于制備的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，可為廣大惡性腫瘤患者提供治療選擇，潛在商業(yè)價(jià)值高，應(yīng)用前景誘人。

技術(shù)特征：

1.利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

2.利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述利拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和/或遷移和/或粘附和/或侵襲。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、惡性膠質(zhì)瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述轉(zhuǎn)移包括肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括至少一種其他具有抗腫瘤作用的成分。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述成分包括紫杉醇、吉西他濱。

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料；

9.一種藥物組合物，所述組合物包含拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種其他具有抗腫瘤作用的成分；優(yōu)選地，所述至少一種其他具有抗腫瘤作用的成分包括紫杉醇、吉西他濱。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述拉萘酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和抗腫瘤成分的摩爾比為0.1～400。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了臨床應(yīng)用藥物利拉萘酯在制備抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示利拉萘酯能安全有效地抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；其中體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利拉萘酯顯著抑制腫瘤細(xì)胞的粘附、侵襲和遷移；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，利拉萘酯顯著提高了荷瘤小鼠的存活率、抑制小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移且對小鼠體重?zé)o明顯影響。因而利拉萘酯可用于制備治療抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：陳修平,朱妍妍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：澳門大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2