本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種碳酸酐酶抑制劑，具體涉及丹參酮iia在碳酸酐酶抑制劑中的應(yīng)用及產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

1、碳酸酐酶(carbonic?anhydrase，ca)是一類催化二氧化碳和碳酸氫鹽可逆水合作用的含鋅金屬酶家族。ca廣泛分布于人體各組織，參與呼吸、co2和hco3-的跨膜運(yùn)輸、酸堿平衡、滲透壓調(diào)節(jié)、鈣化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤生成等重要環(huán)節(jié)。碳酸酐酶與多種疾病有關(guān)，包括青光眼，癌癥，癲癇病等。

2、碳酸酐酶抑制劑(cai)的開發(fā)有著漫長(zhǎng)的歷史，以乙酰唑胺等磺胺類藥物為首的cai通過(guò)抑制ca活性達(dá)到減少h+-na+交換、hco3-轉(zhuǎn)運(yùn)等生理過(guò)程，從而達(dá)到改善代謝性酸/堿中毒、降低眼壓、利尿等功效，臨床上常用于治療青光眼、心源性水腫和急性高原病。

3、目前經(jīng)fda批準(zhǔn)上市的cai只有乙酰唑胺，同時(shí)乙酰唑胺也是唯一被fda批準(zhǔn)用于防治急性高原病的藥物。然而，乙酰唑胺會(huì)引發(fā)尿頻、顏面和手足麻木等副作用。

4、因此，亟需從天然產(chǎn)物中尋找副作用低、活性高的碳酸酐酶抑制劑。

5、丹參(salvia?miltiorrhiza)是一種傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰等功效。丹參具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心肌細(xì)胞和保護(hù)血管等作用，常用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓等心血管疾病。

6、期刊文獻(xiàn)(劉明月等.川芎-丹參藥對(duì)主要藥理成分的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和指紋圖譜研究[j].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2023,27(15):98-103)公開了川芎-丹參的“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，篩選得到degree≥10的靶標(biāo)蛋白，包括碳酸酐酶1(ca1)和碳酸酐酶2(ca2)，表明川芎-丹參藥對(duì)可以調(diào)節(jié)其表達(dá)，對(duì)機(jī)體疼痛、心血管疾病、阿爾茨海默病、前列腺癌、腦損傷等具有治療作用。

7、丹參的組成成分主要包括水溶性酚酸類和脂溶性的二萜丹參酮類。其中，丹參酮類成分主要包括丹參酮iia、隱丹參酮、二氫丹參酮i、丹參酮i等，該類成分具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗腫瘤、抗氧化和預(yù)防肝損傷等作用。丹參酮iia和隱丹參酮是丹參的主要活性成分之一，集中分布在丹參根的皮部。

8、丹參酮iia為桔紅色針狀結(jié)晶，mp?209-210℃，易溶于乙醇、丙酮、乙醚和苯等有機(jī)溶劑，微溶或不溶于水。丹參酮iia含有醌型結(jié)構(gòu)，電子行為活躍，易被氧化還原，可參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)而有多種生物活性。

9、期刊文獻(xiàn)(李筱筱等.丹參酮iia藥理作用的研究進(jìn)展[j].生物學(xué)雜志,2016,33(6):91-94)綜述了丹參酮iia藥理作用及機(jī)制研究現(xiàn)狀，丹參酮iia的藥理作用包括：(1)丹參酮iia對(duì)心腦血管具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、舒張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流量、心肌保護(hù)作用、抗心肌肥厚和抗血小板凝聚的作用，在心血管疾病的治療方面發(fā)揮明顯的作用。(2)丹參酮iia對(duì)缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，缺血再灌注損傷包括心肌缺血再灌注、腦缺血再灌注、肢體缺血再灌注和脊髓缺血再灌注。(3)丹參酮iia還具有明顯的抗炎作用，可通過(guò)抑制炎癥來(lái)減輕心臟功能障礙，還可以用于治療慢性腎臟疾病，抑制腎纖維化和炎癥反應(yīng)。(4)丹參酮iia還具有抗腫瘤作用，可以通過(guò)誘導(dǎo)抑癌基因的表達(dá)和影響信號(hào)途徑的轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；還可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖達(dá)到抗腫瘤的目的。(5)丹參酮iia還具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。(6)丹參酮iia還具有抗氧化，抗抑郁，保護(hù)肝纖維化等多方面的生物學(xué)活性。

10、期刊文獻(xiàn)(王椿清等.高原睡眠障礙發(fā)生機(jī)制及其防治藥物[j].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2022,41(12):1816-1821)公開了丹參酮iia抑制氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生不依賴于血漿中脂類、鈣離子和活性維生素d的濃度。丹參酮iia對(duì)高原睡眠障礙的預(yù)防作用可能主要依賴于擴(kuò)張血管和抗氧化。

11、期刊文獻(xiàn)(肖方駿,等.丹參干預(yù)骨質(zhì)疏松癥：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)解釋的作用機(jī)制[j].中國(guó)組織工程研究,2021,25(05):772-778.)公開了丹參酮iia可能通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化和成熟來(lái)促進(jìn)骨改建。

12、因此，丹參酮iia具有多種藥理作用，其更多潛在的藥理作用仍有待進(jìn)一步研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了丹參酮iia在碳酸酐酶抑制劑中的應(yīng)用。

2、丹參酮iia屬于丹參中的脂溶性二萜類化合物，為丹參的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗血小板、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、改善心肌細(xì)胞缺血再灌注等作用。目前，有關(guān)丹參酮iia的研究主要集中在心血管保護(hù)方面如抑制動(dòng)脈粥樣硬化和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等，其對(duì)于急性高原病以及ca的抑制活性尚無(wú)人報(bào)道。本發(fā)明將丹參酮iia應(yīng)用于碳酸酐酶抑制劑中，具有優(yōu)異的碳酸酐酶抑制活性。

3、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

4、第一方面，本發(fā)明提供了丹參酮iia在碳酸酐酶抑制劑中的應(yīng)用，所述丹參酮iia的結(jié)構(gòu)如下式所示：

5、

6、碳酸酐酶抑制劑為抑制碳酸酐酶的藥物。

7、碳酸酐酶以十六種不同的異構(gòu)體形式存在于人體中，包括hcai、hcaii、hcaix和hcaxii等，廣泛分布在不同的組織和器官中，并與一系列關(guān)鍵的生理活動(dòng)有關(guān)。天然產(chǎn)物中的碳酸酐酶抑制劑主要以黃酮類、酚酸類、脂肪酸類為主，本發(fā)明首次提供了二萜類化合物丹參酮iia對(duì)碳酸酐酶的抑制活性，應(yīng)用于碳酸酐酶抑制劑中，為后續(xù)新ca抑制劑的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供參考，并為新型ca抑制藥物的開發(fā)提供依據(jù)。

8、第二方面，本發(fā)明提供了一種碳酸酐酶抑制劑，包括丹參酮iia。所述碳酸酐酶抑制劑中丹參酮iia可以為唯一抑制碳酸酐酶活性的成分，碳酸酐酶抑制劑也可以包括其他抑制碳酸酐酶活性的成分，在此不做限定。

9、第三方面，本發(fā)明提供了丹參酮iia在制備治療或預(yù)防碳酸酐酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

10、所述藥物為降低眼壓、利尿、糾正代謝性酸/堿中毒、增加血管氧通量、提高肺通氣量、擴(kuò)張腦血管、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或抑制破骨細(xì)胞骨吸收的藥物。

11、所述碳酸酐酶相關(guān)疾病包括心血管疾病、高原病、以高眼壓為癥狀的眼部疾病、骨質(zhì)疏松或因骨密度下降引起的疾病、水腫或代謝性酸/堿中毒。

12、所述高原病為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，在此不做限定，包括但不限于因海拔升高所引起的慢性高原病、急性高原病或高原反應(yīng)，所述高原反應(yīng)的癥狀包括但不限于頭痛、頭暈、惡心、嗜睡、氣促、心慌、嘔吐、乏力、失眠、手足麻木或心率失常。

13、所述以高眼壓為癥狀的眼部疾病為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，在此不做限定。在一個(gè)實(shí)施例中，所述碳酸酐酶相關(guān)疾病包括以高眼壓為癥狀的眼部疾病，所述以高眼壓為癥狀的眼部疾病包括青光眼、白內(nèi)障或黃斑水腫。

14、丹參酮iia可以能夠有效降低眼壓、利尿、糾正代謝性酸/堿中毒，還可以增加血管氧通量、提高肺通氣量、擴(kuò)張腦血管、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制破骨細(xì)胞骨吸收，可用于預(yù)防和/或治療心腦血管疾病、以高眼壓為癥狀的眼部疾病、高原病及高原反應(yīng)引起的不適癥狀、骨質(zhì)疏松引起的骨代謝疾病。

15、在一個(gè)實(shí)施例中，丹參酮iia在制備治療或預(yù)防碳酸酐酶相關(guān)疾病的藥物中的濃度為0.1-1000μm。

16、第四方面，本發(fā)明提供了一種藥物，包括丹參酮iia和藥用輔料。

17、所述藥用輔料包括填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、吸收促進(jìn)劑和表面活性劑中的一種或多種。所述填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、吸收促進(jìn)劑和表面活性劑可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何類型，在此不做限定。優(yōu)選地，所述填充劑可采用淀粉、蔗糖和微晶纖維素中的一種或多種；所述粘合劑可采用淀粉漿、羥丙纖維素、明膠和聚乙二醇中的一種或多種；所述濕潤(rùn)劑可采用硬脂酸鎂、微粉硅膠和聚乙二醇類中的一種或多種；所述吸收促進(jìn)劑可采用聚山梨脂和卵磷脂中的一種以上；所述表面活性劑可采用伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦和聚山梨脂中的一種或多種。優(yōu)選地，所述藥用輔料還包括香味劑和甜味劑中的一種以上。所述香味劑和甜味劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何類型，在此不做限定。

18、所述藥物的劑型為片劑、丸劑、粉劑、膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、氣霧劑或栓劑。所述片劑可以為分散片；所述膠囊劑可以為軟膠囊劑或硬膠囊劑；所述溶液劑可以為酏劑、糖漿劑或注射劑；所述乳劑可以為口服乳劑、靜脈注射乳劑或搽劑等。所述藥物可制成常規(guī)、速釋或緩釋的制劑。

19、所述藥物的給藥方式為口服給藥、鼻吸給藥、皮膚給藥、腔道給藥或注射給藥，所述注射給藥包括肌肉注射、皮下注射或靜脈注射。

20、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明首次提供了二萜類化合物丹參酮iia對(duì)碳酸酐酶的抑制活性，可用于降低眼壓、利尿、糾正代謝性酸/堿中毒、增加血管氧通量、提高肺通氣量、擴(kuò)張腦血管、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或抑制破骨細(xì)胞骨吸收的藥物中，治療碳酸酐酶相關(guān)的心血管疾病、高原病、以高眼壓為癥狀的眼部疾病、骨質(zhì)疏松或因骨密度下降引起的疾病、水腫或代謝性酸/堿中毒，將丹參酮iia應(yīng)用于治療或預(yù)防碳酸酐酶相關(guān)疾病的藥物中，得到一種新型藥物，為后續(xù)新型碳酸酐酶抑制劑的開發(fā)提供依據(jù)，有望開發(fā)副作用更小、療效更好的碳酸酐酶抑制藥物，可用于預(yù)防或治療碳酸酐酶相關(guān)疾病的藥物中。