本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及艾地骨化醇聯(lián)合利培酮在改善精神分裂癥同時(shí)防治利培酮副作用骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

2、精神分裂癥是一種常見的重癥精神障礙，給患者及社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。它是一組由多種癥狀組成的臨床綜合征，包括陽性癥狀(妄想和幻覺)、陰性癥狀(情感遲鈍和意志減退)、認(rèn)知障礙和情緒癥狀。目前，臨床廣泛使用的治療精神分裂癥的藥物是以利培酮(ris)為代表的第二代非典型的抗精神病藥物，其針對5-羥色胺(5-ht)能系統(tǒng)和多巴胺(da)能系統(tǒng)，已被證明可以部分緩解精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，但在認(rèn)知功能障礙方面效療效較弱。利培酮雖能通過拮抗遞質(zhì)受體從而部分阻斷遞質(zhì)結(jié)合，但不能從根本上恢復(fù)腦內(nèi)遞質(zhì)平衡，并且高危劑量具有一定的神經(jīng)毒性，因此其療效具有治標(biāo)不治本的局限性。

3、大量證據(jù)表明，海馬體是調(diào)控精神分裂癥患者功能障礙的關(guān)鍵區(qū)域。海馬體γ-氨基丁酸(gaba)能中間神經(jīng)元的喪失將導(dǎo)致海馬錐體神經(jīng)元的去抑制，從而導(dǎo)致海馬區(qū)的過度激活，而海馬區(qū)多動將影響腦內(nèi)da、5-ht等遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而誘發(fā)精神分裂癥發(fā)病?？紤]到高濃度利培酮具有細(xì)胞毒性，因此接受高危利培酮治療的精神分裂癥患者其海馬體γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元或被損傷，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂的加劇。

4、此外，應(yīng)用抗精神病藥物可產(chǎn)生其他副作用，包括骨質(zhì)疏松癥，出現(xiàn)骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，利培酮通過多種藥理學(xué)機(jī)制導(dǎo)致骨質(zhì)流失，可歸納為神經(jīng)途徑及直接途徑。神經(jīng)途徑中，利培酮誘發(fā)高催乳素血癥并過度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)以間接誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥，研究報(bào)道利培酮誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥類型以低轉(zhuǎn)換型為主，僅當(dāng)長期高催乳素血癥反饋性引發(fā)性腺功能減退時(shí)出現(xiàn)高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。此外，與精神癥狀密切相關(guān)的γ-氨基丁酸水平對成骨功能具有調(diào)控作用，當(dāng)γ-氨基丁酸含量缺乏時(shí)將導(dǎo)致骨形成障礙，這或許是利培酮以神經(jīng)途徑誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的另一機(jī)制。同時(shí)，研究表明利培酮可直接影響骨內(nèi)細(xì)胞結(jié)局，利培酮通過降低自噬通量和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來影響成骨細(xì)胞的分化。因此，利培酮導(dǎo)致骨丟失的神經(jīng)途徑與直接途徑值得進(jìn)一步探索和了解。

5、鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種非凋亡性壞死細(xì)胞死亡形式，由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化調(diào)節(jié)和觸發(fā)，并受多種細(xì)胞代謝通路和多種疾病相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。細(xì)胞中的活性氧(ros)積累受鐵依賴性芬頓反應(yīng)和谷胱甘肽(gsh)損失的調(diào)節(jié)，是鐵死亡的直接原因。谷胱甘肽過氧化物酶4(gpx4)活性受損和氧化還原活性鐵的積累是鐵死亡的標(biāo)志。整個鐵死亡過程通常伴有其他表型相互作用，并且通常涉及自噬的過度誘導(dǎo)。鐵死亡涉及的許多病理過程，如脂肪酸及鐵代謝異常和ros積累等都依賴于自噬的過度觸發(fā)及通量抑制。因此，抗精神病藥高強(qiáng)度激活自噬起始并阻滯自噬通量進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡可能是其細(xì)胞毒性的來源。研究表明，da受體拮抗劑介導(dǎo)自噬誘導(dǎo)的鐵死亡，而自噬的過度觸發(fā)可能與抗精神病藥的兩親弱堿性陽離子藥物的藥理性質(zhì)相關(guān)。這種具有疏水性弱堿基特性的小分子被稱為溶酶體藥物，通過一種稱為離子捕獲的機(jī)制在溶酶體中顯著積累。溶酶體藥物的溶酶體積累和隨之而來的溶酶體膜流化，促進(jìn)了mtor與溶酶體膜的解離，并抑制了mtorc1的激酶活性，從而誘導(dǎo)自噬的過度激活，并可能進(jìn)一步引發(fā)鐵死亡。研究報(bào)告稱，鐵死亡與精神分裂癥和骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。這些研究提示，利培酮是否通過直接誘導(dǎo)鐵死亡調(diào)控海馬體γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和成骨細(xì)胞功能進(jìn)而影響精神分裂癥和骨質(zhì)疏松癥發(fā)病值得進(jìn)一步探究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，發(fā)明人經(jīng)長期的技術(shù)與實(shí)踐探索，提供艾地骨化醇聯(lián)合利培酮在改善精神分裂癥同時(shí)防治利培酮副作用骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。本發(fā)明通過研究首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，新型活性維生素d類似物艾地骨化醇(ed-71)協(xié)同利培酮(ris)改善精神分裂癥同時(shí)防治利培酮副作用骨質(zhì)疏松癥從而發(fā)揮“一箭雙雕”的療效?；谏鲜鲅芯砍晒?，從而完成本發(fā)明。

2、為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的第一個方面，提供艾地骨化醇在制備促進(jìn)利培酮的精神分裂癥療效同時(shí)防治其副作用的藥物中的應(yīng)用。

4、其中，所述促進(jìn)利培酮精神分裂癥治療效果具體表現(xiàn)為：通過改善利培酮誘導(dǎo)的海馬體神經(jīng)元鐵死亡恢復(fù)γ-氨基丁酸水平從而協(xié)同利培酮緩解精神分裂癥狀。

5、所述利培酮的副作用包括其介導(dǎo)產(chǎn)生的骨質(zhì)丟失，進(jìn)而引發(fā)的諸如骨質(zhì)疏松癥等相關(guān)病癥。更具體的，所述艾地骨化醇通過調(diào)控神經(jīng)途徑及預(yù)防成骨細(xì)胞鐵死亡的直接途徑緩解利培酮誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。

6、本發(fā)明的第二個方面，提供艾地骨化醇聯(lián)合利培酮在制備精神分裂癥治療藥物中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明的第三個方面，提供一種治療精神分裂癥的藥物組合物，所述藥物組合物其活性成分至少包含艾地骨化醇和利培酮。

8、所述艾地骨化醇與利培酮聯(lián)用時(shí)，二者質(zhì)量比為1-100×10-6：1；優(yōu)選為5×10-5：1。

9、本發(fā)明的第四個方面，提供一種治療精神分裂癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效劑量上述藥物組合物。

10、與現(xiàn)有技術(shù)方案相比，上述一個或多個技術(shù)方案具有如下有益效果：

11、上述技術(shù)方案首次提出新型活性維生素d類似物艾地骨化醇協(xié)同利培酮改善精神分裂癥同時(shí)預(yù)防其副作用骨質(zhì)疏松癥從而發(fā)揮“一箭雙雕”的療效，表明其具有開發(fā)成精神分裂癥治療藥物的前景，為艾地骨化醇開辟了新的藥物用途，也為開發(fā)新的具有更佳治療效果且更低副作用的精神分裂癥治療藥物奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)并提供新的視野，因此具有重要的臨床意義和社會效益。

技術(shù)特征：

1.艾地骨化醇在制備促進(jìn)利培酮的精神分裂癥治療效果同時(shí)防治利培酮產(chǎn)生的副作用的藥物中的應(yīng)用。

2.如權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其特征在于，所述促進(jìn)利培酮精神分裂癥治療效果具體表現(xiàn)為：通過改善利培酮誘導(dǎo)的海馬體神經(jīng)元鐵死亡恢復(fù)γ-氨基丁酸水平從而協(xié)同利培酮緩解精神分裂癥狀。

3.如權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其特征在于，所述利培酮的副作用包括其介導(dǎo)產(chǎn)生的骨質(zhì)丟失，進(jìn)而引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥；

4.艾地骨化醇聯(lián)合利培酮在制備精神分裂癥治療藥物中的應(yīng)用。

5.如權(quán)利要求4所述應(yīng)用，其特征在于，所述艾地骨化醇與利培酮聯(lián)用時(shí)，二者質(zhì)量比為1-100×10-6：1。

6.如權(quán)利要求4所述應(yīng)用，其特征在于，所述精神分裂癥治療具體表現(xiàn)為：艾地骨化醇聯(lián)合利培酮協(xié)同治療精神分裂癥的同時(shí)，艾地骨化醇用于防治利培酮介導(dǎo)產(chǎn)生的副作用。

7.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述艾地骨化醇聯(lián)合利培酮協(xié)同治療精神分裂癥具體表現(xiàn)為：艾地骨化醇通過改善利培酮誘導(dǎo)的海馬體神經(jīng)元鐵死亡恢復(fù)γ-氨基丁酸水平從而協(xié)同利培酮緩解精神分裂癥狀。

8.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述利培酮的副作用包括其介導(dǎo)產(chǎn)生的骨質(zhì)丟失，進(jìn)而引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥；

9.一種治療精神分裂癥的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物其活性成分至少包含艾地骨化醇和利培酮；所述艾地骨化醇與利培酮聯(lián)用時(shí)，二者質(zhì)量比為1-100×10-6：1。

10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含至少一種非藥物活性成分。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及艾地骨化醇聯(lián)合利培酮在改善精神分裂癥同時(shí)防治利培酮副作用骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。具體的，本發(fā)明通過研究證實(shí)，艾地骨化醇通過抑制海馬體γ?氨基丁酸能神經(jīng)元鐵死亡恢復(fù)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)從而協(xié)同利培酮改善精神分裂癥；同時(shí)，艾地骨化醇通過調(diào)控神經(jīng)途徑及預(yù)防成骨細(xì)胞鐵死亡的直接途徑緩解利培酮誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。因此，本發(fā)明為精神分裂癥的治療領(lǐng)域帶來新的突破，通過開發(fā)艾地骨化醇與利培酮聯(lián)用實(shí)現(xiàn)“一箭雙雕”的臨床療效，以期為精神分裂癥患者的治療提供新的希望和方向，因此具有良好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：李敏啟,劉紅蕊,崔雅珺
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6