本發(fā)明涉及一種基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料及其制備方法，屬于骨修復(fù)材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、由于交通事故、運(yùn)動(dòng)和意外事故造成的的骨組織損傷，病變帶來的骨腫瘤切除、久坐和不良習(xí)慣造成的頸椎、胸腰椎變形等問題，以及衰老等各種因素造成骨組織的壞死、損傷和功能喪失，需要大量生物材料作為骨組織的修復(fù)和替代品，以支撐維持人體正常生理功能。目前能夠完全符合骨組織再生和重建的最好材料依然是自體骨和異體骨，其中自體骨來源極少、無法滿足需求，異體骨的使用成為最有效的治療手段，使得性能優(yōu)異的骨組織修復(fù)和重建材料是骨修復(fù)市場(chǎng)的核心產(chǎn)品之一，因此研發(fā)降解周期與骨修復(fù)重建周期一致、具有一定生物力學(xué)強(qiáng)度、具有良好的成骨性能的材料仍然是目前急迫的任務(wù)。

2、但是研究骨修復(fù)、重建的材料雖然很多，但在實(shí)際應(yīng)用治療方面，用于臨床治療的材料品種屈指可數(shù)。目前研究最多的是以羥基磷灰石為代表的磷酸鹽系列，這類產(chǎn)品的降解性差、并不能被人體骨組織完全吸收、不能完成骨的重建。另一類是以硅酸鈣為代表的鈣硅內(nèi)骨修復(fù)材料，其有良好的生物相容性，但是在體內(nèi)也無法被骨組織完全吸收；生物力學(xué)則是骨修復(fù)材料與修復(fù)的組織發(fā)揮功能的決定性因素之一。以往的陶瓷材料、金屬材料由于與骨組織力學(xué)強(qiáng)度、硬度、剛度和彈性模量相差甚遠(yuǎn)，往往造成應(yīng)力屏蔽，使得修復(fù)材料的松動(dòng)、骨組織的磨損和壞死、以及分離等問題經(jīng)常發(fā)生。

3、而且，在手術(shù)過程中手術(shù)部位會(huì)伴隨細(xì)菌感染、炎癥等多種并發(fā)癥，如出現(xiàn)紅腫、滲液等情況，直接影響骨組織的修復(fù)和傷口愈合。這就要求植入的骨修復(fù)體除了能夠促進(jìn)骨組織修復(fù)、降解并轉(zhuǎn)化為骨組織外，還應(yīng)該具有抗菌、抑制炎癥等功能，防止并發(fā)癥發(fā)生。目前市場(chǎng)為臨床提供的能夠完全轉(zhuǎn)化為骨組織、并促進(jìn)骨組織快速再生愈合恢復(fù)功能的產(chǎn)品非常少，更談不上具有抗菌、抑制炎癥等功能；至多在植入體中混進(jìn)一些抗生素，這種混入的藥品屬于物理混合、植入體只是一個(gè)載體，并不具備完成整個(gè)修復(fù)重建的抗菌抑制炎癥的功能。

4、另一方面，骨科手術(shù)方法和技術(shù)的提高，對(duì)骨修復(fù)和重建的手術(shù)方式也有了更高的要求，傳統(tǒng)的開腸破肚式的大創(chuàng)傷手術(shù)越來越受到患者的抵觸，創(chuàng)傷面小、時(shí)間短的微創(chuàng)手術(shù)是骨修復(fù)和重建的治療方式發(fā)展趨勢(shì)。

5、因此，本領(lǐng)域需要改進(jìn)的骨修復(fù)材料以克服目前骨修復(fù)和重建產(chǎn)品的降解速度與成骨速度差別大、或無法全部降解傳化為骨組織、或者沒有抗菌抑制炎癥等功能的缺陷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明依據(jù)骨組織的起源和形成過程為依據(jù)，設(shè)計(jì)出含有具有緩慢溶解性和降解性的天然松蘿酸鹽、具有適度降解速度的甘油磷酸鹽和具有提供鈣源并能快速凝固的硫酸鹽的復(fù)合骨組織修復(fù)和重建材料，以克服目前骨修復(fù)和重建產(chǎn)品的降解速度與成骨速度差別大、或無法全部降解傳化為骨組織、或者沒有抗菌抑制炎癥等功能的缺陷。

2、具體地，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料，其包含組分a、組分b和組分c，

3、所述組分a是松蘿酸與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的復(fù)合鹽，

4、所述組分b是甘油磷酸與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的復(fù)合鹽，

5、所述組分c是硫酸與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的復(fù)合鹽。

6、進(jìn)一步地，所述組分a、組分b和組分c的質(zhì)量比例為10-30:40-50:30-40。

7、進(jìn)一步地，組分a中鈣元素與其他微量金屬元素的摩爾比例為80-90:10-20。

8、進(jìn)一步地，組分a中所述其他微量金屬元素包括鎂、鍶、鋅和鐵中的至少一種。

9、進(jìn)一步地，當(dāng)組分a包含鈣、鎂、鋅和鐵元素時(shí)，組分a中鈣、鎂、鋅和鐵的摩爾比例為80-90:10-5:5-3:5-2。

10、進(jìn)一步地，組分b中鈣元素與其他微量金屬元素的摩爾比例為80-90:10-20。

11、進(jìn)一步地，組分b中所述其他微量金屬元素不包括鎂，優(yōu)選包括鍶、鋅和鐵中的至少一種；

12、進(jìn)一步地，組分c中鈣元素與其他微量金屬元素的摩爾比例為95-100:0-5；

13、進(jìn)一步地，組分c中所述其他微量金屬元素不包括鎂、鋅和鐵，優(yōu)選包括鍶。

14、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨水泥，其包含1.0:0.2-1.5(g:ml)的固液比例的如本文所述的基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料和固化液。

15、進(jìn)一步地，所述骨水泥可直接用于通過注射裝置注射至所需創(chuàng)傷或缺損部位，或者可被裝入膜具制作成測(cè)試樣品或者塑形為所需的形狀。

16、進(jìn)一步地，所述固化液選自注射用水、生理鹽水或者葡萄糖注射液中的至少一種。

17、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備本文所述的基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料的方法，其包括以下步驟：

18、(1)首先將松蘿酸與強(qiáng)堿反應(yīng)制備可溶性松蘿酸鹽，然后將得到的可溶性松蘿酸鹽與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽反應(yīng)得到所述組分a；

19、(2)將甘油磷酸與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物反應(yīng)得到所述組分b；

20、(3)將硫酸與鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物反應(yīng)得到所述組分c；

21、(4)將組分a、組分b和組分c混合后球磨，即得到所述基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料。

22、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述強(qiáng)堿與松蘿酸的摩爾比為2.0-2.5:1.0。

23、進(jìn)一步地，所述強(qiáng)堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。

24、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽與可溶性松蘿酸鹽的摩爾比為1.0-2.0:1.0。

25、進(jìn)一步地，所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽中鈣與其他微量金屬元素的摩爾比例為80-90:10-20。

26、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素包括鎂、鍶、鋅和鐵中的至少一種。

27、進(jìn)一步地，所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽中鈣、鋅、鍶和鐵的摩爾比例為：80-90:10-5:5-3:5-2。

28、進(jìn)一步地，步驟(1)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽包括硝酸鈣、硝酸鎂、硝酸鍶、硝酸鋅、硝酸鐵、氯化鈣、氯化鎂、氯化鍶、氯化鋅、氯化鐵、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鐵中的至少一種。

29、進(jìn)一步地，步驟(1)包括將松蘿酸與強(qiáng)堿在水中在50-80℃下攪拌0.5-2h，然后加入鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽的水溶液，并在50-80℃下攪拌0.5-2h，然后密封陳化12-24小時(shí)，離心分離沉淀物，經(jīng)洗滌、干燥、粉碎后得到所述組分a。

30、進(jìn)一步地，步驟(1)中將松蘿酸與強(qiáng)堿在水中混合包括先將強(qiáng)堿配制成1-2m的水溶液，然后加入松蘿酸。

31、進(jìn)一步地，所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的可溶性鹽的水溶液的濃度為1.0-2.0m。

32、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物中鈣與其他微量金屬元素的摩爾比例為80-90:20-10。

33、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素不包括鎂，優(yōu)選包括鍶、鋅和鐵中的至少一種。

34、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物包括碳酸鈣、碳酸鍶、碳酸鋅、碳酸鐵、氧化鈣、氧化鍶、氧化鋅、三氧化二鐵、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋅、氫氧化鐵中的至少一種；

35、進(jìn)一步地，步驟(2)包括將甘油磷酸溶解于水中，然后在攪拌的條件下加入鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物直至溶液ph達(dá)到7.0-7.5，攪拌1-3小時(shí)，然后密封陳化12-24小時(shí)，離心分離沉淀物，經(jīng)洗滌、干燥、粉碎后得到所述組分b。

36、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述將甘油磷酸溶解于水中得到的甘油磷酸溶液濃度為1.0-2.0m。

37、進(jìn)一步地，步驟(3)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物中鈣與其他微量金屬元素的摩爾比例為95-100:0-5。

38、進(jìn)一步地，當(dāng)步驟(3)中所述促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素為鍶。

39、進(jìn)一步地，步驟(3)中所述鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物包括碳酸鈣、碳酸鍶、氧化鈣、氧化鍶、氫氧化鈣、氫氧化鍶中的至少一種。

40、進(jìn)一步地，步驟(3)包括配制1.0-2.0m的硫酸水溶液，然后在攪拌的條件下加入鈣元素以及任選地促進(jìn)骨組織再生或人體所需的其他微量金屬元素的碳酸鹽、氧化物和/或氫氧化物直至溶液ph達(dá)到5.5-6.0，攪拌1-3小時(shí)，然后密封陳化12-24小時(shí)，離心分離沉淀物，經(jīng)洗滌、干燥、水蒸氣處理、粉碎后得到所述組分b。

41、進(jìn)一步地，所述水蒸氣處理是在120-150℃、0.2-1mpa的水蒸氣中處理3-12小時(shí)。

42、進(jìn)一步地，步驟(4)中所述組分a、組分b和組分c的質(zhì)量比例為10-30:40-50:30-40。

43、進(jìn)一步地，步驟(4)中所述球磨在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，球磨腔體溫度不高于60℃，轉(zhuǎn)速為200-300r/hr，球磨時(shí)間為2-8小時(shí)。

44、進(jìn)一步地，步驟(4)包括球磨后過篩得到粒徑小于100μm的所述基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料。

45、進(jìn)一步地，所述方法還包括將步驟(4)獲得的所述基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料以1.0:0.2-1.5(g:ml)的固液比例與固化液混合、調(diào)和均勻，得到骨水泥，其可直接用于通過注射裝置注射至所需創(chuàng)傷或缺損部位，或者可被裝入膜具制作成測(cè)試樣品或者塑形為所需的形狀。

46、進(jìn)一步地，所述固化液選自注射用水、生理鹽水或者葡萄糖注射液中的至少一種。

47、本發(fā)明的有益效果：

48、本發(fā)明提供的基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料含有具有緩慢溶解性和降解性的松蘿酸復(fù)合鹽，同時(shí)含有具有較好溶解性和降解性的甘油磷酸復(fù)合鹽，還含有具有快速固化能力的硫酸復(fù)合鹽。該基于松蘿酸、甘油磷酸和硫酸的鹽的骨修復(fù)材料具有成骨元素鈣、磷和促進(jìn)骨組織形成的微量元素，具有可自凝固、ph中性、全降解，具有抗菌、抑炎促進(jìn)傷口愈合等功能，能夠從與骨組織接觸的一面逐步降解、在骨組織從創(chuàng)傷面開始修復(fù)重建的全過程中提供成分、促進(jìn)組織修復(fù)和重建等特點(diǎn)。其固化后的強(qiáng)度具有早期缺位支撐功能、逐步降解與組織融合、被組織吸收替代，同時(shí)能夠提供促進(jìn)骨組織再生的多種有機(jī)和無機(jī)成分，提高組織的再生和重建功能；其降解速度可以根據(jù)組成控制，與骨組織再生和重建匹配。使用過程中會(huì)減少紅腫、滲液等由于細(xì)菌感染和炎癥出現(xiàn)造成的手術(shù)感染，可以在骨創(chuàng)傷、缺損的修復(fù)和重建方面得到廣泛的應(yīng)用。