本發(fā)明屬于智能醫(yī)療領(lǐng)域，涉及生物標(biāo)志物計(jì)算機(jī)輔助診斷奧希替尼耐藥肺癌患者、預(yù)測(cè)藥物治療效果和篩選藥物的方法、系統(tǒng)和設(shè)備。

背景技術(shù)：

1、非小細(xì)胞肺癌(nsclc)是肺癌的主要亞型，是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)具有極高的發(fā)病率和死亡率。在nsclc患者中，基因突變和改變，特別是表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)的l858r和t790m突變是最重要的主要致病因素。因此，靶向治療egfr的酪氨酸激酶抑制劑(tki)，如吉非替尼和厄洛替尼，已成為治療egfr突變nsclc患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。奧希替尼(azd9291)作為第三代egfr-tki，在治療非小細(xì)胞肺癌34例吉非替尼或厄洛替尼耐受患者取得了重大進(jìn)展。然而，奧希替尼耐藥性不可避免地出現(xiàn)，導(dǎo)致治療失敗，36例患者在臨床治療過(guò)程中死亡。(a.noronha,et?al.cancer?discov?2022,12(11),2666,https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-22-0111；j.c.madukwe,cell?2023,186(8),1515,https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.019.)。因此，迫切需要闡明奧希替尼耐藥的潛在機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)新的藥物來(lái)克服耐藥性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供基于uqcc2計(jì)算機(jī)輔助診斷奧希替尼耐藥肺癌患者、預(yù)測(cè)藥物治療效果和篩選藥物的方法、系統(tǒng)和設(shè)備。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的第一方面提供了一種計(jì)算機(jī)輔助診斷奧希替尼(osim)耐藥肺癌患者的方法，所述方法包括：

4、接收輸入數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)包括肺癌患者uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)；

5、將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于所述輸入數(shù)據(jù)以生成指示肺癌患者是否為奧希替尼耐藥肺癌患者。

6、進(jìn)一步，所述肺癌選自非小細(xì)胞肺癌。

7、進(jìn)一步，所述uqcc2的表達(dá)水平包括uqcc2的蛋白表達(dá)水平、核酸表達(dá)水平。

8、本發(fā)明的第二方面提供了如下任一產(chǎn)品：

9、1)一種計(jì)算機(jī)輔助診斷奧希替尼耐藥肺癌患者的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

10、數(shù)據(jù)獲取單元：肺癌患者uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)；

11、數(shù)據(jù)評(píng)估單元：所述評(píng)估單元包含存儲(chǔ)的參考和數(shù)據(jù)處理器，所述數(shù)據(jù)處理器已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了用于比較獲取的uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)與存儲(chǔ)的參考的算法；

12、耐藥鑒別單元：基于肺癌患者uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)與存儲(chǔ)的參考的算法判斷所述肺癌患者是否為奧希替尼耐藥肺癌患者；

13、2)一種計(jì)算機(jī)輔助診斷奧希替尼耐藥肺癌患者的設(shè)備，所述設(shè)備包括存儲(chǔ)器和處理器，所述存儲(chǔ)器用于存儲(chǔ)程序指令；所述處理器用于調(diào)用程序指令，當(dāng)程序指令被執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第一方面所述的診斷奧希替尼耐藥肺癌患者的方法；

14、3)一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)上存儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)程序，所述計(jì)算機(jī)程序被處理器執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第一方面所述的診斷奧希替尼耐藥肺癌患者的方法。

15、本發(fā)明的第三方面提供了一種計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果的方法，所述方法包括：

16、接收輸入數(shù)據(jù)，包括奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療后uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)；

17、將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于所述數(shù)據(jù)以生成指示藥物對(duì)奧希替尼耐藥肺癌患者是否具有治療效果；

18、進(jìn)一步，所述uqcc2的表達(dá)水平包括uqcc2的蛋白表達(dá)水平、核酸表達(dá)水平。

19、進(jìn)一步，所述肺癌選自非小細(xì)胞肺癌。

20、進(jìn)一步，所述藥物包括洛美他派(lomi)。

21、本發(fā)明的第四方面提供了如下任一種產(chǎn)品：

22、1)一種計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

23、數(shù)據(jù)獲取單元：奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療后uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)；

24、數(shù)據(jù)評(píng)估單元：所述評(píng)估單元包含存儲(chǔ)的參考和數(shù)據(jù)處理器，所述數(shù)據(jù)處理器已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了用于比較獲取的uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)與存儲(chǔ)的參考的算法；

25、數(shù)據(jù)分析單元：基于奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療后uqcc2的表達(dá)水平數(shù)據(jù)與存儲(chǔ)的參考的算法判斷藥物對(duì)奧希替尼耐藥肺癌患者是否具有治療效果；

26、2)一種計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果的設(shè)備，所述設(shè)備包括存儲(chǔ)器和處理器，所述存儲(chǔ)器用于存儲(chǔ)程序指令；所述處理器用于調(diào)用程序指令，當(dāng)程序指令被執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第三方面所述的預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果的方法；

27、3)一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，所述計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)上存儲(chǔ)有計(jì)算機(jī)程序，所述計(jì)算機(jī)程序被處理器執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第三方面所述的預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果的方法。

28、本發(fā)明的第五方面提供了一種基于uqcc2與mettl3的計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物的方法，所述方法包括：

29、獲取uqcc2蛋白與mettl3蛋白數(shù)據(jù)；

30、根據(jù)所述uqcc2蛋白與mettl3蛋白數(shù)據(jù)確定二者的結(jié)合位點(diǎn)；

31、通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助篩選得到同時(shí)靶向所述二者的結(jié)合位點(diǎn)的候選藥物。

32、進(jìn)一步，所述計(jì)算機(jī)輔助篩選的過(guò)程為：

33、獲取uqcc2蛋白與mettl3蛋白復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)；

34、基于所述uqcc2蛋白與mettl3蛋白復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)在分子數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選結(jié)構(gòu)相似的小分子化合物；

35、對(duì)篩選得到的小分子化合物與mettl3蛋白進(jìn)行分子對(duì)接計(jì)算靶向受體的親和性/結(jié)合能得到得分，根據(jù)所述得分進(jìn)行排序得到候選藥物；

36、對(duì)所述得分進(jìn)行排序，選取前n位的小分子得到候選化合物，n為大于等于1的自然數(shù)。

37、進(jìn)一步，所述計(jì)算機(jī)輔助篩選的過(guò)程為：通過(guò)所述結(jié)合位點(diǎn)篩選蛋白類似物/抗體/rna藥物，得到候選藥物。

38、進(jìn)一步，計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物基于mettl3蛋白與uqcc2蛋白復(fù)合的活性位點(diǎn)篩選蛋白類似物/抗體/rna藥物；或者篩選與mettl3相似的蛋白/抗體/rna藥物，得到候選藥物。

39、進(jìn)一步，計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物基于mettl3蛋白與uqcc2蛋白復(fù)合的活性位點(diǎn)或作用靶點(diǎn)篩選小分子抑制劑或抗體，得到候選藥物。

40、進(jìn)一步，所述的基于uqcc2與mettl3的計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物的方法，對(duì)小分子類的候選藥物進(jìn)行抑制活性實(shí)驗(yàn)測(cè)試，將小分子化合物分別與uqcc2蛋白液混合后計(jì)算抑制率，篩選得到具有抑制作用的小分子化合物。

41、本發(fā)明的第六方面提供了如下任一種產(chǎn)品：

42、1)一種基于uqcc2與mettl3的計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括：

43、數(shù)據(jù)獲取單元：獲取uqcc2蛋白、mettl3蛋白數(shù)據(jù)；

44、位點(diǎn)確定單元：選取所述uqcc2蛋白、mettl3蛋白復(fù)合物的空間結(jié)構(gòu)，確定復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)作為靶向藥物的結(jié)合位點(diǎn)；

45、藥物篩選單元：采用計(jì)算機(jī)輔助篩選藥物的方法得到靶向所述結(jié)合位點(diǎn)的候選藥物；

46、2)一種基于uqcc2和mettl3的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選設(shè)備，所述設(shè)備包括存儲(chǔ)器和處理器，所述存儲(chǔ)器用于存儲(chǔ)程序指令；所述處理器用于調(diào)用程序指令，當(dāng)程序指令被執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第五方面所述的基于uqcc2和mettl3的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選方法；

47、3)一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其上有計(jì)算機(jī)程序，包括：所述計(jì)算機(jī)程序被處理器執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明第五方面所述的基于uqcc2和mettl3的計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選方法。

48、本發(fā)明的第七方面提供了一種調(diào)控自噬的方法，所述方法包括施用uqcc2的調(diào)控試劑。

49、進(jìn)一步，所述調(diào)控自噬為激活自噬。

50、進(jìn)一步，所述方法包括調(diào)控自噬相關(guān)標(biāo)志物。

51、進(jìn)一步，所述方法包括提高自噬相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)水平。

52、進(jìn)一步，所述自噬相關(guān)標(biāo)志物包括lc3和p62。

53、進(jìn)一步，所述方法包括提高lc3和p62的核酸、蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。

54、進(jìn)一步，所述試劑包括uqcc2的抑制劑。

55、進(jìn)一步，所述uqcc2的抑制劑包括任何可降低編碼uqcc2的核酸的表達(dá)、降低uqcc2蛋白質(zhì)水平或抑制uqcc2的活性的物質(zhì)。

56、進(jìn)一步，所述抑制劑包括核酸抑制物、蛋白抑制劑、蛋白水解酶、蛋白結(jié)合分子、及其組合。

57、進(jìn)一步，所述核酸抑制物包括sirna、shrna、核酶、反義寡核苷酸、dsrna、微小rna、鋅指、crispr/cas9。

58、進(jìn)一步，所述核酸抑制物為sirna。

59、進(jìn)一步，所述蛋白抑制劑包括中和uqcc2的抗體。

60、進(jìn)一步，所述蛋白結(jié)合分子選自與uqcc2蛋白特異性結(jié)合的物質(zhì)。

61、本發(fā)明的第八方面提供了如下任一應(yīng)用；

62、1)檢測(cè)uqcc2的試劑在制備診斷自噬激活的產(chǎn)品中的應(yīng)用；

63、2)調(diào)控uqcc2的試劑在制備調(diào)控自噬的產(chǎn)品中的應(yīng)用；

64、3)檢測(cè)uqcc2的試劑在制備診斷奧希替尼耐藥肺癌的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

65、進(jìn)一步，1)和3)所述試劑選自特異性識(shí)別uqcc2基因的寡核苷酸探針、特異性擴(kuò)增uqcc2基因的引物或特異性結(jié)合uqcc2基因編碼的蛋白的結(jié)合劑。

66、進(jìn)一步，1)和3)所述試劑還包括可檢測(cè)標(biāo)記。

67、進(jìn)一步，所述可檢測(cè)標(biāo)記包括放射性同位素、核苷酸發(fā)色團(tuán)、酶、底物、熒光分子、化學(xué)發(fā)光部分、磁粒、生物發(fā)光部分。

68、進(jìn)一步，1)和3)所述產(chǎn)品包括芯片、試劑盒、試紙或核酸膜條。

69、進(jìn)一步，所述芯片包括基因芯片、蛋白芯片，所述基因芯片包括用于檢測(cè)uqcc2基因轉(zhuǎn)錄水平的針對(duì)uqcc2基因的寡核苷酸探針，所述蛋白芯片包括uqcc2蛋白的特異性結(jié)合劑。

70、進(jìn)一步，所述試劑盒包括基因檢測(cè)試劑盒、蛋白檢測(cè)試劑盒，所述基因檢測(cè)試劑盒包括用于檢測(cè)uqcc2基因轉(zhuǎn)錄水平的試劑或芯片，所述蛋白檢測(cè)試劑盒包括用于檢測(cè)uqcc2蛋白表達(dá)水平的試劑或芯片。

71、進(jìn)一步，所述試劑盒還包括緩沖劑、防腐劑或蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。

72、進(jìn)一步，所述試劑盒還包括說(shuō)明書。

73、進(jìn)一步，2)所述調(diào)控自噬為激活自噬。

74、進(jìn)一步，2)所述試劑包括uqcc2的抑制劑。

75、進(jìn)一步，所述uqcc2的抑制劑包括任何可降低編碼uqcc2的核酸的表達(dá)、降低uqcc2蛋白質(zhì)水平或抑制uqcc2的活性的物質(zhì)。

76、進(jìn)一步，所述抑制劑包括核酸抑制物、蛋白抑制劑、蛋白水解酶、蛋白結(jié)合分子、及其組合。

77、進(jìn)一步，所述核酸抑制物包括sirna、shrna、核酶、反義寡核苷酸、dsrna、微小rna、鋅指、crispr/cas9。

78、進(jìn)一步，所述核酸抑制物為sirna。

79、進(jìn)一步，3)所述肺癌選自非小細(xì)胞肺癌。

80、本發(fā)明的第九方面提供了如下任一產(chǎn)品：

81、1)一種診斷自噬激活的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括能夠檢測(cè)uqcc2表達(dá)水平的試劑；

82、2)一種調(diào)控自噬的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括能夠調(diào)控uqcc2的試劑；

83、3)一種診斷奧希替尼耐藥肺癌的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括能夠檢測(cè)uqcc2表達(dá)水平的試劑。

84、進(jìn)一步，1)和3)所述產(chǎn)品包括芯片、試劑盒、試紙或核酸膜條。

85、進(jìn)一步，所述試劑盒包括通過(guò)rt-pcr法、qrt-pcr法、生物芯片檢測(cè)法、dna印跡法、原位雜交法、免疫印跡法檢測(cè)uqcc2基因或蛋白表達(dá)水平的試劑。

86、進(jìn)一步，2)所述調(diào)控自噬為激活自噬。

87、進(jìn)一步，2)所述試劑包括uqcc2的抑制劑。

88、進(jìn)一步，所述uqcc2的抑制劑包括任何可降低編碼uqcc2的核酸的表達(dá)、降低uqcc2蛋白質(zhì)水平或抑制uqcc2的活性的物質(zhì)。

89、進(jìn)一步，所述抑制劑包括核酸抑制物、蛋白抑制劑、蛋白水解酶、蛋白結(jié)合分子、及其組合。

90、進(jìn)一步，所述核酸抑制物包括sirna、shrna、核酶、反義寡核苷酸、dsrna、微小rna、鋅指、crispr/cas9。

91、進(jìn)一步，所述核酸抑制物為sirna。

92、進(jìn)一步，3)所述肺癌選自非小細(xì)胞肺癌。

93、本發(fā)明的第十方面提供了一種篩選激活?yuàn)W希替尼耐藥肺癌自噬的藥物的方法，所述方法包括：用待篩選物質(zhì)處理表達(dá)或含有uqcc2基因或其編碼的蛋白的培養(yǎng)體系；和檢測(cè)所述體系中uqcc2基因或其編碼的蛋白的表達(dá)或活性；其中，當(dāng)所述待篩選物質(zhì)抑制uqcc2基因的或其編碼的蛋白的表達(dá)水平或活性時(shí)，該待篩選物質(zhì)是激活自噬的候選藥物。

94、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：本技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)uqcc2在奧希替尼耐藥肺癌中顯著高表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)了uqcc2與mettl3間的作用，為奧希替尼耐藥肺癌患者診斷、預(yù)測(cè)奧希替尼耐藥肺癌患者藥物治療效果以及基于靶向uqcc2與mettl3藥物的篩選提供了高效、快速的方法，對(duì)于涉及的疾病防治研究具有重要的研究意義。