本發(fā)明屬藥劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種脂肪酸修飾殼寡糖及其自組裝納米粒的制備方法，以及共載光熱劑的納米粒用于脂肪細胞靶向的抗肥胖應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肥胖作為一項日益嚴重的公共健康問題，極易引起心血管疾病、2型糖尿病、脂肪肝等并發(fā)癥。目前，肥胖的主要治療藥物或作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲(例如，芬特明)或作用于胃腸道抑制脂肪吸收(例如，奧利司他)，但大多不僅有著使用期限和適用人群的限制，還可能增加患其他疾病的風(fēng)險，因此亟待開發(fā)新型抗肥胖遞藥系統(tǒng)，使肥胖治療更安全有效。

2、脂滴是細胞內(nèi)中性脂(包括甘油三酯和膽固醇酯等)的主要貯存場所，其異常積聚是造成肥胖和代謝綜合征的根本原因，因此促進脂滴的降解可能是相關(guān)疾病的潛在治療方案。有研究表明，陽離子納米粒能通過電荷相互作用在含有大量帶負電的糖胺聚糖的脂肪組織中富集，并通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)感知信號通路抑制脂肪積累。此外，陽離子材料被證明能通過提高自噬水平降解細胞器。而脂肪細胞中的脂滴也有望通過自噬-溶酶體途徑實現(xiàn)降解，減少脂質(zhì)積累。

3、殼寡糖是由幾丁質(zhì)經(jīng)脫乙酰和解聚得來，具有良好的水溶性和生物相容性，且是自然界存在的唯一正電性多糖。經(jīng)過對殼寡糖進行硬脂酸修飾，能使殼寡糖具備親水親油兩親性。修飾后的殼寡糖能自組裝形成納米膠束，以此提高其正電荷密度，進一步強化其脂肪靶向性能和脂質(zhì)降解療效。且與光熱劑或褐變劑聯(lián)用后能促進脂肪細胞褐變，調(diào)節(jié)全身代謝，對抗肥胖。

4、基于上述背景，申請人設(shè)計了一個用于載光熱劑的殼寡糖納米粒用于脂肪組織靶向遞藥以及抗肥胖治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的是提供長鏈脂肪酸修飾的殼寡糖衍生物，其具有代表性的結(jié)構(gòu)通式如圖15。

2、其中：

3、x為殼寡糖硬脂酸膠束中被脂肪酸取代的糖單環(huán)百分比，范圍為1～10％，

4、y為殼寡糖硬脂酸膠束中氨基沒有被取代的糖單環(huán)百分比，范圍為75～90％

5、z為殼寡糖硬脂酸膠束中沒有脫乙酰化的糖單環(huán)百分比，范圍為1～15％

6、本發(fā)明的第二個目的是提供脂肪酸修飾的殼寡糖衍生物的合成方法，通過以下方式實現(xiàn)：

7、(4)將殼寡糖溶于水中，向其中加入碳二亞胺鹽酸鹽活化10分鐘，作為溶液a；

8、(5)稱取長鏈脂肪酸溶于有機溶劑中，作為溶液b；

9、(6)將溶液b緩慢滴加至溶液a中，混合均勻，90℃反應(yīng)24小時，透析，除雜，凍干，得到脂肪酸修飾的殼寡糖衍生物。

10、本發(fā)明的第三個目的是提供殼寡糖陽離子納米粒與光熱劑的靶向遞藥系統(tǒng)及其在調(diào)控脂肪細胞和抗肥胖治療中的應(yīng)用。遞藥系統(tǒng)由以下方式制作：

11、(1)將脂肪酸修飾的殼寡糖衍生物溶于水中，經(jīng)過攪拌或超聲，使其自組裝制得納米膠束；

12、(2)將光熱劑溶解在水中，之后與納米膠束共載于微針或水凝膠基質(zhì)材料中，得到殼寡糖陽離子納米粒與光熱劑的靶向遞藥系統(tǒng)。

13、本發(fā)明的優(yōu)選方案之一，選取吲哚菁綠為光熱劑，以微針為給藥方式。結(jié)果表明該靶向遞藥系統(tǒng)具有顯著的抑制脂質(zhì)積累和誘導(dǎo)脂肪褐變的效果。

14、本發(fā)明的有益之處為：通過微針或凝膠載體實現(xiàn)藥物的靶向遞送和局部作用，減輕全身性毒副作用；能精確調(diào)控局部脂肪褐變，降低脂滴積累，以溫和有效的方式治療肥胖和改善代謝綜合征。

技術(shù)特征：

1.一種陽離子納米膠束，其特征在于，由兩親性的殼寡糖衍生物自組裝形成的陽離子納米膠束。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陽離子納米膠束，其特征在于，通過將疏水性基團與殼寡糖骨架上的氨基共價連接，具有正電荷特性和可自組裝特性能夠靶向脂肪組織和脂肪細胞，粒徑為50～200nm，zeta電位為20～40mv。

3.如權(quán)利要求2所述的疏水性基團選自棕櫚酸、硬脂酸、花生酸等長鏈脂肪酸。所述殼寡糖材料的分子量為500～3200da，脂肪酸修飾的殼寡糖的修飾度為1～50％。

4.如權(quán)利要求2所述的殼寡糖衍生物按照以下方法制備：

5.一種陽離子納米粒和光熱療法組合用于靶向調(diào)控脂肪組織并用于脂滴降解，其特征在于：包括兩親性殼寡糖衍生物載體和光熱劑。

6.如權(quán)利要求5所述的光熱劑選自吲哚菁綠(icg)、七甲川花菁(ir780)等的至少一種或幾種。

7.如權(quán)利要求1所述的遞藥系統(tǒng)按照以下方法制備：

8.如權(quán)利要求7所述的膠束可以包載光熱劑、褐化劑或抗炎藥物等的一種，實現(xiàn)靶向脂肪細胞的局部熱療、誘導(dǎo)脂肪褐變、局部抗炎等治療效果。

9.如權(quán)利要求7所述的遞藥系統(tǒng)的給藥方式，其特征在于能以熱敏凝膠或微針為載體，將納米粒與光熱劑遞送至皮下脂肪組織附近，通過808nm波長近紅外光照射實現(xiàn)光熱治療。

10.如權(quán)利要求7所述的遞藥系統(tǒng)的應(yīng)用，其特征在于靶向調(diào)控脂肪組織褐變并減少脂質(zhì)累積，抑制肥胖和相關(guān)代謝并發(fā)癥。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種脂肪酸修飾的殼寡糖衍生物的構(gòu)建方法、一種陽離子納米膠束的制備方法及其聯(lián)用光熱療法用于脂滴降解和肥胖靶向治療的應(yīng)用。通過將脂肪酸共價修飾在殼寡糖骨架上，得到能夠包載小分子藥物并靶向脂肪組織的陽離子膠束。其與光熱劑或褐變劑等藥物聯(lián)用，共載于微針后可用于肥胖癥的靶向治療，能有效降低脂肪組織的脂質(zhì)累積，調(diào)節(jié)全身代謝。

技術(shù)研發(fā)人員：符垚,鄧黎,張沄嘯,羅茂琦
受保護的技術(shù)使用者：四川大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6